Bột Molnupiravir CAS 2349386-89-4

Phương pháp tổng hợp Molnupiravir

Là một thế hệ sản phẩm chống COVID-19 mới, Molnupiravir gần đây đã được báo cáo là có hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ nhập viện và tử vong ở những bệnh nhân bị nhiễm bệnh. Sản phẩm có những ưu điểm là độ ổn định chuyển hóa cao, khả dụng sinh học cao, tỷ lệ phân bố vào phổi cao, phổ rộng và độc tính thấp. Hợp chất này ban đầu được phát triển bởi Merck và con đường tổng hợp được phát triển vào năm 2019. Năng suất cao nhất chỉ đạt 17% trong năm bước. Nhóm của Giáo sư Li Zhiyu, Trưởng khoa Dược, Đại học Dược Trung Quốc, đã công bố một thông điệp ngắn trên Tạp chí Dược học Anh số 11 năm 2021 để nghiên cứu quy trình tổng hợp molnupiravir, nhằm mục đích có được một con đường dễ mở rộng quy mô, vận hành đơn giản và kinh tế hơn.

Trong quá trình nghiên cứu, thông qua việc khám phá các điều kiện phản ứng, chất trung gian hydroxylamine chính có thể thu được thông qua phản ứng ngưng tụ một bước, tránh được vấn đề vận hành phức tạp và năng suất thấp trong lộ trình ban đầu. Ngoài ra, trong quá trình thủy phân cuối cùng của các nhóm bảo vệ, tác giả phát hiện ra rằng axit trifluoroacetic có thể loại bỏ ngã ba acetone với năng suất cao và độ chọn lọc cao. Lộ trình tổng hợp cuối cùng có ưu điểm là nguyên liệu dễ kiếm, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, vận hành đơn giản, năng suất cao và sản xuất công nghiệp dễ dàng.

người giới thiệu:

Chuẩn bị tác nhân chống SARS-CoV-2 EIDD-2801 bằng cách tiếp cận thực tế và có thể mở rộng, và đánh giá nhanh thông qua máy học

Zhen Qin, Bin Dong, Renbing Wang, Dechun Huang, Jubo Wang*, Xi Feng, Jinlei Bian*, Zhiyu Li*

Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3678-3682

Cơ chế hoạt động của Molnupiravir là gì?

Cytosine nucleoside là nguyên liệu thô cơ bản cho quá trình tổng hợp RNA.

Bột Molnupiravirlà chất tương tự của cytosine nucleoside, sẽ bị RNA polymerase của virus (RdRp) nhầm lẫn với cytosine nucleoside và được nhúng vào RNA mới tổng hợp, gây ra "đột biến gây chết người" khiến virus không thể nhân lên thêm nữa.

Molnupiravir giống như nucleoside cytosine nội sinh.

Molnupiravir và chất chuyển hóa hoạt động của nó (NHC) không phải là chất ức chế hoặc chất cảm ứng chính của các enzym chuyển hóa thuốc và chất vận chuyển.

Molnupiravir là một hợp chất tương tự như Remdesivir, và cả hai sản phẩm đều hoạt động bằng cách bắt chước ribonucleotide (thành phần chính của phân tử RNA). Trong quá trình sao chép virus, các phân tử của các loại thuốc này có thể được trộn vào chuỗi RNA của virus để thay thế trình tự bazơ axit nucleic được tạo ra trong quá trình sao chép bình thường ban đầu của một số loại virus, gây ra lỗi trong trình tự axit nucleic của quá trình sao chép virus và sự tích tụ của các lỗi căn chỉnh axit nucleic gây tử vong này, tức là đột biến khác biệt, cuối cùng có thể ngăn ngừa sự sao chép, khuếch đại và lây lan của virus.

Sự khác biệt giữa remdesivir, Molnupiravir và Paxlovid là gì?

Hiện nay, trên thế giới có ba sản phẩm được công nhận để điều trị COVID-19, đó là Remdesivir do Gilead phát triển, Molnupiravir do Merck phát triển và Paxlovid do Pfizer phát triển. Các sản phẩm này đều có tác dụng kháng vi-rút và được sử dụng để ức chế sự nhân lên của Covid-19 trong cơ thể người, nhưng tác dụng dược lý của chúng khác nhau.

1. Thuốc Molnupiravir

Bột Molnupiravircó thể ghép đôi với A và G cùng lúc, do đó sẽ khiến phiên mã của virus bị sai và biến thành các chuỗi RNA khác. Dữ liệu lâm sàng của Molnupiravir có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh nặng và tỷ lệ tử vong xuống 50%, hiệu quả tốt. Tuy nhiên, rủi ro của sản phẩm này là có một số khả năng đột biến thành virus mới và mạnh hơn sau thảm họa virus, và sản phẩm này cũng có thể tham gia vào quá trình sao chép DNA bình thường và gây ra đột biến gen trong chính cơ thể con người. Do đó, trong điều kiện rủi ro của sản phẩm này chưa được kết luận, các bác sĩ thận trọng hơn khi sử dụng và cũng cấm phụ nữ mang thai sử dụng.

2.Paxlovid

Paxlovid thực chất là sự kết hợp của hai sản phẩm (Paxlovid/Ritonavir). Paxlovid ức chế sự nhân lên của virus bằng cách ức chế hoạt động của một protease, nhưng Paxlovid dễ bị chuyển hóa bởi enzyme P450, do đó nên dùng Ritonavir để ức chế hoạt động của enzyme P450 để duy trì nồng độ Paxlovid trong máu. Có nhiều điều cấm kỵ khi sử dụng Paxlovid, vì nhiều thứ phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa enzyme P450, do đó khi sử dụng Paxlovid, chúng ta nên ngừng sử dụng các sản phẩm này hoặc tìm sản phẩm thay thế, những người có chức năng gan, thận kém thì tốt nhất không nên sử dụng. Tuy nhiên, Paxlovid có dữ liệu tốt nhất trong các thử nghiệm lâm sàng, có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong tới 90%, do đó, đây là lựa chọn đầu tiên để điều trị COVID-19.

3.Remdesivir

Nói một cách đơn giản, Remdesivir sẽ được chuyển đổi thành GS-441524 sau khi vào cơ thể người, ngụy trang thành nucleotide và cạnh tranh với các nucleotide khác để tham gia vào quá trình sao chép virus. Khi phân tử GS-441524 được đưa vào sản phẩm phiên mã, quá trình phiên mã sẽ bị chấm dứt sớm, do đó ức chế quá trình phiên mã của RNA virus. Tuy nhiên, dữ liệu của Remdesivir trong các thử nghiệm lâm sàng không tốt lắm và nó không ảnh hưởng nhiều đến tỷ lệ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong, nhưng nó sẽ rút ngắn quá trình bệnh và hồi phục nhanh hơn.

Nhiều người nuôi mèo hẳn đã quen thuộc với Remdesivir. Loại thuốc cứu sống nổi tiếng GS-441524, cũng là một loại vi-rút corona, là redesivir sau khi phosphoryl hóa.

Theo dược lý của ba sản phẩm trên, có thể thấy rằng nguyên lý của Remdesivir và Molupiravir tương tự nhau, cả hai đều can thiệp vào quá trình nhân lên của virus. Về lý thuyết, Molupiravir cũng nên được sử dụng để điều trị bệnh truyền nhiễm ở bụng mèo, và hiệu quả sẽ tốt hơn. Vì vậy, một số người ở nước ngoài thực sự đã thử sử dụng Molupiravir để điều trị bệnh truyền nhiễm ở bụng mèo. Theo một bài báo của FIP Warriors, họ đã lấy được dữ liệu từ một nhà sản xuất Molupiravir, trong đó bao gồm 286 trường hợp bệnh truyền nhiễm ở bụng mèo từ khắp nơi trên thế giới, trong đó 28 trường hợp đã được chữa khỏi sau khi sử dụng Molupiravir trong sáu tuần, 258 trường hợp đã được chữa khỏi sau khi sử dụng Molupiravir trong tám tuần, không có trường hợp nào tử vong và không có trường hợp tái phát sau 3-5 tháng.