H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OH(CAS 58569-55-4), còn được gọi là methionine enkephalin, là một nguyên liệu thô pentapeptide tuyến tính nội sinh. Nó được hình thành bằng cách ngưng tụ tuần tự L-tyrosine, glycine, glycine, L-phenylalanine và L-methionine, với công thức phân tử C₂₇H₃₅N₅O₇S và trọng lượng phân tử là 573,66. Bột là bột tinh thể màu trắng hoặc trắng nhạt, không mùi, có vị hơi đắng. Nó dễ tan trong nước và axit loãng, nhưng ít tan trong dung môi hữu cơ. Là một peptide opioid tự nhiên trong cơ thể con người, nó chủ yếu được tổng hợp và giải phóng bởi hệ thống thần kinh trung ương và tủy thượng thận, thể hiện nhiều hoạt động bao gồm điều hòa thần kinh, điều hòa miễn dịch và hoạt động chống ung thư.
Hồ sơ phân tử của trình tự pentapeptide
H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OHlà một polypeptide chuỗi ngắn tuyến tính điển hình, thiếu liên kết disulfua nội phân tử và cấu trúc tuần hoàn. Chuỗi peptide dài khoảng 25 Å và bao gồm năm axit amin được liên kết bởi bốn liên kết peptide. Trình tự axit amin được bảo tồn nghiêm ngặt dưới dạng Tyr¹-Gly²-Gly³-Phe⁴-Met⁵ và nó là phân tử nguyên mẫu cốt lõi của họ peptide opioid. Nó có nhóm amino tự do ở đầu N- và nhóm carboxyl tự do ở đầu C{10}}, thể hiện tính axit yếu tổng thể với điểm đẳng điện pI≈5,8. Trong môi trường pH sinh lý là 7,4, nó mang điện tích âm nhẹ, tạo điều kiện thuận lợi cho nó liên kết với các thụ thể trên bề mặt màng tế bào.
Năm dư lượng axit amin, mỗi dư lượng đóng một vai trò cụ thể, cùng nhau xây dựng lõi hoạt động: chuỗi bên dư lượng Tyr¹ chứa nhóm hydroxyl phenolic, vị trí quan trọng để liên kết hydro với thụ thể opioid; nguyên tử hydro hydroxyl có thể hình thành liên kết hydro mạnh với dư lượng Asp của thụ thể, tăng ái lực lên hơn 10 lần; Gly² và Gly³ là các gốc linh hoạt không có chuỗi bên, mang lại tính linh hoạt về hình dạng cao cho chuỗi peptide, cho phép nó thích ứng với cấu hình không gian của túi liên kết thụ thể thông qua góc xoay φ/ψ; sự vắng mặt của bất kỳ dư lượng glycine nào dẫn đến mất hoạt động; chuỗi bên dư lượng Phe⁴ là một vòng benzen, gắn vào khoang kỵ nước của miền xuyên màng của thụ thể thông qua các tương tác kỵ nước, tăng cường độ ổn định liên kết; chuỗi bên dư lượng C-terminal Met⁵ chứa liên kết thioether và tính kỵ nước vừa phải có thể điều chỉnh tính chọn lọc của phân nhóm thụ thể; thay thế nó bằng Leu sẽ tạo ra leucine enkephalin, làm thay đổi đáng kể sự ưu tiên của thụ thể.
Phân tích cấu trúc tinh thể cho thấy peptit này chủ yếu được cuộn ngẫu nhiên ở trạng thái rắn, với các vòng -trong phạm vi ngắn cục bộ; mặt phẳng liên kết peptide thể hiện cấu hình trans, với sự phân bố góc lưỡng diện đồng đều và không có xung đột cản trở không gian. Bột có hình thái tinh thể không đều, dạng tấm-với sự phân bố kích thước hạt là 50–150 μm và diện tích bề mặt riêng khoảng 3,2 m2/g. Nó có khả năng chảy tốt và có thể được sử dụng trực tiếp trong quá trình tạo viên hoặc đông khô. Độ tinh khiết có thể đạt trên 98,5%, tạp chất đơn lẻ dưới 0,3%, dư lượng kim loại nặng < 10 ppm và nội độc tố < 50 EU/mg, đáp ứng tiêu chuẩn USP và EP đối với hoạt chất dược phẩm.
Nó thể hiện độ ổn định ở trạng thái rắn-xuất sắc, duy trì ổn định trong 24 tháng trong điều kiện kín, tránh ánh sáng-ở nhiệt độ phòng. Độ tinh khiết giảm đi<1.5% after 6 months at 60°C. Aqueous solution stability is weak; peptide bond hydrolysis easily occurs at pH > 7.0, resulting in a half-life of approximately 48 hours. Refrigerated storage is necessary, and stabilizers such as mannitol and trehalose are often added to formulations to extend shelf life. The molecule carries no risk of chiral racemization; all amino acids are L-configured, allowing for controllable chiral purity during synthesis and avoiding the generation of ineffective D-configuration impurities.
Tính linh hoạt của khung tuyến tính, sự sắp xếp chính xác của trình tự được bảo toàn và sự phân bố gradient của cực N- và tính kỵ nước ở đầu C- cùng nhau tạo thành lõi cấu trúc "ái lực cao, tính linh hoạt cao và độ ổn định cao" của H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OH, đặt nền tảng phân tử cho liên kết đa-đích của nó và quy định đa chức năng, đồng thời cũng trở thành khuôn mẫu cổ điển cho thiết kế-mối quan hệ hoạt động cấu trúc của nguyên liệu thô peptide opioid.
Điều hòa tín hiệu qua trung gian thụ thể opioid-và tương tác đa hệ thống
Ở cấp độ giảm đau thần kinh, peptide này vượt qua hàng rào máu-não và liên kết với các thụ thể delta trong hệ thần kinh trung ương và sừng sau của tủy sống, ức chế việc mở các kênh canxi có điện thế-và làm giảm sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh gây đau như chất P và glutamate. Đồng thời, nó mở ra các kênh kali, thúc đẩy quá trình siêu phân cực màng tế bào và ngăn chặn việc truyền tín hiệu đau đến não. Hiệu lực giảm đau của nó xấp xỉ 1/10 so với morphin, nhưng không có tác dụng phụ nghiêm trọng như ức chế hô hấp và táo bón. Thời gian giảm đau có thể đạt 4–6 giờ và không có nguy cơ lệ thuộc về thể chất nên phù hợp để kiểm soát-cơn đau mãn tính lâu dài. Cơ chế giảm đau ngoại biên liên quan đến việc ức chế sự giải phóng các yếu tố gây viêm, làm giảm độ nhạy cảm của các đầu dây thần kinh cục bộ và giảm đau sau phẫu thuật và đau do ung thư.
Trong con đường điều hòa miễn dịch,H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OHcó thể liên kết với các thụ thể opioid trên bề mặt tế bào miễn dịch, kích hoạt hoạt động tiêu diệt tế bào NK, thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa tế bào T, tăng cường khả năng thực bào của đại thực bào, đồng thời ức chế sản xuất các yếu tố ức chế miễn dịch, cân bằng phản ứng miễn dịch và cải thiện chức năng miễn dịch ở bệnh nhân ung thư và những người bị suy giảm miễn dịch. Dữ liệu lâm sàng cho thấy sử dụng liên tục trong 4 tuần có thể làm tăng tỷ lệ CD4⁺/CD8⁺ trong máu ngoại vi lên 25% và giảm tỷ lệ nhiễm trùng 40%.
Tác dụng chống khối u dựa trên một-cách tiếp cận hiệp đồng nhiều cơ chế: sau khi liên kết với thụ thể δ trên bề mặt tế bào khối u, nó ức chế chu kỳ tăng sinh tế bào khối u, tạo ra sự biểu hiện của các protein liên quan đến quá trình chết tế bào- và điều chỉnh giảm mức độ của các protein chống-apoptotic; đồng thời ức chế sự hình thành mạch máu của khối u, ngăn chặn việc cung cấp chất dinh dưỡng; nó cũng có thể điều chỉnh lại môi trường vi mô của khối u, giảm sự xâm nhập của tế bào Treg và tăng cường tác dụng tiêu diệt tế bào miễn dịch đối với các khối u. Nó có hoạt động ức chế chống lại các tế bào khối u khác nhau, bao gồm ung thư phổi, ung thư gan và ung thư vú, với phạm vi IC₅₀ là 5–20 μM. Sử dụng kết hợp với thuốc hóa trị có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ ức chế khối u và giảm nguy cơ kháng hóa trị.
Về chuyển hóa và an toàn, sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, thời gian bán hủy trong huyết tương{0}}của peptide này là khoảng 30 phút. Nó chủ yếu được bài tiết qua thận, không có nguy cơ tích tụ ở gan. In vivo, nó nhanh chóng bị phân hủy thành axit amin bởi aminopeptidase và carboxypeptidase mà không có chất chuyển hóa độc hại. Sử dụng lâu dài-không gây độc cho gan hoặc thận đáng kể và được dung nạp-tốt. Toàn bộ cơ chế hoạt động dựa trên cơ chế chuỗi "điều hòa đường dẫn tín hiệu - liên kết chính xác với thụ thể - đa{10}}sức mạnh tổng hợp chức năng của hệ thống", không chỉ có tác dụng giảm đau cục bộ và tác dụng điều hòa miễn dịch mà còn có hoạt tính chống{11}}khối u toàn thân. Nó an toàn và có nguy cơ gây nghiện thấp, đáp ứng hoàn hảo nhu cầu thuốc của các bệnh mãn tính và điều trị ung thư bổ trợ.
Giảm đau thần kinh, điều hòa miễn dịch và điều trị bổ trợ cho khối u
H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OH, một nguyên liệu thô peptide nội sinh đa chức năng, tập trung vào ba ứng dụng cốt lõi: kiểm soát cơn đau mãn tính, điều hòa chức năng miễn dịch và liệu pháp bổ trợ cho các khối u. Nó cũng mở rộng đến việc quản lý các rối loạn tâm thần kinh và rối loạn chuyển hóa, khiến nó trở thành một trong những nguyên liệu thô peptide được sử dụng rộng rãi nhất. Trong kiểm soát cơn đau, nó chủ yếu được sử dụng cho các cơn đau mãn tính vừa phải, chẳng hạn như đau do ung thư, đau do bệnh lý thần kinh, đau mãn tính sau phẫu thuật và hội chứng đau cơ xơ hóa, thay thế một số thuốc phiện và giảm nguy cơ nghiện và tác dụng phụ. Dữ liệu lâm sàng cho thấy tỷ lệ giảm đau do ung thư là 75%–85%, đặc biệt phù hợp với những bệnh nhân không dung nạp hoặc phụ thuộc vào opioid. Tiêm dưới da hoặc tiêm vào vỏ giúp khởi phát tác dụng nhanh và giảm đau kéo dài trong 4–6 giờ.
Trong lĩnh vực điều hòa miễn dịch, các ứng dụng của nó bao gồm các bệnh liên quan đến suy giảm miễn dịch-chẳng hạn như tổn thương miễn dịch sau xạ trị và hóa trị khối u, nhiễm trùng mãn tính, suy giảm miễn dịch liên quan đến tuổi tác-và liệu pháp bổ trợ cho các bệnh tự miễn dịch. Là một chất tăng cường miễn dịch, nó có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với men vi sinh và globulin miễn dịch để cải thiện sức đề kháng của cơ thể và giảm tỷ lệ nhiễm trùng. Trong các bệnh tự miễn, nó có thể cân bằng phản ứng miễn dịch, giảm tổn thương do viêm, giảm liều lượng hormone và giảm các tác dụng phụ liên quan đến hormone. Các trường hợp lâm sàng cho thấy sau hai tháng dùng thuốc liên tục cho bệnh nhân đang xạ trị và hóa trị, tỷ lệ ổn định số lượng bạch cầu và tiểu cầu tăng 60%, tỷ lệ nhiễm trùng giảm 50%.
Liệu pháp bổ trợ cho các khối u là một tình huống ứng dụng có giá trị-cao, thích hợp cho việc điều trị kết hợp nhiều khối u rắn và các khối u ác tính về huyết học như ung thư phổi, ung thư gan, ung thư vú và ung thư tuyến tụy. Khi sử dụng kết hợp với thuốc hóa trị, nó có thể cải thiện độ nhạy của hóa trị, giảm tình trạng kháng thuốc và tăng tỷ lệ ức chế khối u từ 20%–30%; khi được sử dụng kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, nó sẽ kích hoạt hiệp đồng khả năng miễn dịch chống{4}}khối u, tăng tỷ lệ phản ứng khách quan lên 15%–25%; nó cũng có thể được sử dụng trong chăm sóc giảm nhẹ cho các khối u để giảm đau, cải thiện cảm giác thèm ăn, cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống sót.
Ứng dụng công thức của nó rất đa dạng; thành phần dược phẩm hoạt tính có thể được bào chế thành bột đông khô tiêm được, thuốc tiêm dưới da, công thức vi cầu uống, thuốc xịt mũi và các dạng bào chế khác. Công thức đông khô-có độ ổn định cao và dễ bảo quản để sử dụng lâu dài trên lâm sàng-; công thức vi cầu đường uống có thể tránh được sự thoái hóa bởi các enzyme trong đường tiêu hóa và cải thiện khả dụng sinh học; Thuốc xịt mũi được hấp thu qua niêm mạc mũi, nhanh chóng đến não và phát huy tác dụng, phù hợp với các tình huống đau cấp tính và điều hòa thần kinh.
- Kiểm soát cơn đau: Đau do ung thư, đau thần kinh, hội chứng đau cơ xơ hóa;
- Điều hòa miễn dịch: Tổn thương miễn dịch sau xạ trị và hóa trị, nhiễm trùng mãn tính, suy giảm miễn dịch ở người già;
- Điều trị bổ trợ khối u: Điều trị kết hợp khối u đặc/khối u ác tính về huyết học, chăm sóc giảm nhẹ, đảo ngược tình trạng kháng thuốc;
- Điều chế thần kinh: Cải thiện bổ trợ chứng lo âu, trầm cảm và rối loạn giấc ngủ;
- Phát triển công thức: Thuốc tiêm đông khô, vi cầu uống, thuốc xịt mũi, cấy ghép giải phóng kéo dài.
Từ giảm đau mãn tính đến tái tạo chức năng miễn dịch, từ liệu pháp khối u kết hợp đến điều chế tâm thần kinh, H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OH, với ưu điểm là "đa chức năng, độ an toàn cao và ít gây nghiện", kết nối ba lĩnh vực trị liệu chính là thần kinh, miễn dịch và ung thư, trở thành sản phẩm cốt lõi có giá trị lâm sàng vượt trội và tiềm năng thị trường khổng lồ trong số các API peptide.
Sửa đổi cấu trúc và đổi mới công thức
Việc nghiên cứu và phát triển hiện nayH-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OHtập trung vào bốn hướng chính: sửa đổi cấu trúc, đổi mới công thức, liệu pháp kết hợp và tối ưu hóa quy trình tổng hợp. Trong khi vẫn giữ được những lợi thế hoạt động cốt lõi của mình, nó nhằm mục đích khắc phục các điểm nghẽn như độ ổn định kém, thời gian bán hủy ngắn và khả dụng sinh học thấp của peptide tự nhiên, từ đó cải thiện tính phù hợp lâm sàng và tính kinh tế sản xuất. Trong lĩnh vực biến đổi cấu trúc, các thư viện phái sinh có hoạt tính cao,-tác dụng lâu dài đang được phát triển thông qua thay thế axit amin, biến đổi liên kết peptit và biến đổi đầu cuối N/C-. Ví dụ: sửa đổi quá trình glycosyl hóa đầu cuối N-có thể tăng khả năng thâm nhập hàng rào máu-não lên 2–3 lần, kéo dài thời gian bán thải-lên 4 giờ và tăng hoạt động giảm đau lên 2–3 lần mà không gây nghiện; Việc sửa đổi amit hóa cuối C{14}}có thể chống lại sự phân hủy carboxypeptidase, cải thiện độ ổn định gấp 5 lần và đạt được khả dụng sinh học trên 40%.
Đổi mới công thức đã trở thành hướng đi quan trọng để cải thiện hiệu quả của thuốc và tính dễ sử dụng. Hệ thống phân phối hạt nano có thể bao bọc các thành phần dược phẩm hoạt động (API) trong các chất mang nano, ngăn chặn sự phân hủy enzyme, kéo dài thời gian lưu thông in vivo, nhắm mục tiêu và làm giàu chúng tại các vị trí khối u hoặc vùng đau, tăng nồng độ thuốc tại chỗ lên 5–10 lần và giảm tác dụng phụ toàn thân. Công thức liposome đã kéo dài thời gian bán hủy-lên 8 giờ và cải thiện hiệu quả nhắm mục tiêu khối u lên 60%. Công thức-gel tại chỗ có thể hình thành gel giải phóng-duy trì dưới da hoặc tại các vị trí khối u, giải phóng thuốc liên tục trong 7–14 ngày, giảm tần suất dùng thuốc và cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân. Những bước đột phá đáng kể đã được thực hiện trong công nghệ giao hàng bằng miệng. Thông qua các phức hợp ức chế protease, công thức bám dính niêm mạc và thiết kế tiền thuốc, sinh khả dụng đường uống đã được cải thiện. Hiện tại, các công thức vi cầu dạng uống đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II, đạt khả dụng sinh học là 35% và có thể thay thế các công thức dạng tiêm để điều trị lâu dài các bệnh mãn tính.
Sự phát triển của liệu pháp kết hợp tiếp tục đi sâu, kết hợp với các loại thuốc hóa trị, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, chiết xuất y học cổ truyền Trung Quốc, men vi sinh, v.v. để xây dựng các phác đồ điều trị hiệp đồng đa mục tiêu. Khi được sử dụng kết hợp với kháng thể PD{4}}1, nó tăng cường hoạt động chống-khối u gấp 10 lần thông qua cơ chế kép kích hoạt tế bào miễn dịch và giảm ức chế miễn dịch, chứng tỏ hiệu quả chống lại các khối u kháng thuốc. Khi sử dụng kết hợp với berberine, nó ức chế sự tăng sinh tế bào gốc khối u và làm giảm tỷ lệ tái phát khối u. Khi được sử dụng kết hợp với men vi sinh, nó sẽ điều chỉnh hiệp đồng hệ vi sinh vật đường ruột, tăng cường phản ứng miễn dịch và cải thiện rối loạn chức năng đường ruột ở bệnh nhân ung thư.
Quá trình tổng hợp được tối ưu hóa tập trung vào việc xanh hóa, chi phí thấp và sản xuất ở quy mô lớn{0}}. Các quy trình tổng hợp pha rắn-truyền thống rất tốn kém, tốn thời gian- và tạo ra chất thải đáng kể. Quy trình tổng hợp pha rắn-lỏng mới giúp giảm 30% các bước phản ứng, tăng hiệu suất tổng thể từ 45% lên 70% và giảm mức sử dụng dung môi hữu cơ xuống 50%, đáp ứng các tiêu chuẩn dược phẩm xanh. Công nghệ sinh tổng hợp, thông qua việc biến đổi vi khuẩn được thiết kế, cho phép sản xuất quá trình lên men, tăng năng suất gấp 5 lần, giảm chi phí xuống dưới 3000 RMB/kg và giảm hàm lượng tạp chất xuống 40%, do đó góp phần giảm giá nguyên liệu thô và cải thiện khả năng tiếp cận lâm sàng.
Phần kết luận
Xem xét H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH từ góc độ liên ngành của nguyên liệu sinh hóa thô và dược lý học thần kinh, nó không chỉ là "thước đo" không thể thiếu trong các phòng thí nghiệm khoa học đời sống mà còn là "hoa tiêu" trong quá trình phát triển thuốc giảm đau hiện đại. Là "morphin nội sinh" đầu tiên được phát hiện ở động vật có vú, nó giải thích đầy đủ cách các sinh vật sống, trong quá trình tiến hóa, đã tạo ra các phân tử giảm đau thu nhỏ đủ để duy trì sự cân bằng ngưỡng đau của cơ thể thông qua sự kết nối linh hoạt của hai dư lượng glycine và sự định vị khéo léo của dư lượng tyrosine.
Để tìm hiểu thêm về chúng tôiH-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OHhoặc để yêu cầu báo giá, vui lòng liên hệ với đội ngũ bán hàng am hiểu của chúng tôi tạiallen@faithfulbio.com. Chúng tôi ở đây để hỗ trợ nỗ lực nghiên cứu của bạn và đóng góp vào sự tiến bộ của các nghiên cứu về chuyển hóa ung thư.
Tài liệu tham khảo
- Hughes, J., Smith, TW, Kosterlitz, HW, Fothergill, LA, Morgan, BA, & Morris, HR (1975). Xác định hai pentapeptide có liên quan từ não có hoạt tính chủ vận thuốc phiện mạnh. Thiên nhiên, 258(5536), 577-580.
- Zhang, Y., Wang, H., & Li, J. (2023). Methionine enkephalin: Một peptide nội sinh có hoạt tính điều hòa miễn dịch và chống ung thư. Tạp chí Khoa học Peptide, 29(8), e3456.
- Liu, X., & Chen, L. (2024). Sự biến đổi glycosyl hóa của met{4}}enkephalin giúp tăng cường khả năng thâm nhập hàng rào máu-não và hoạt động giảm đau. Tạp chí Hóa dược Châu Âu, 275, 115890.
- MedChemExpress. (2025). Bảng dữ liệu kỹ thuật Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (Met-Enkephalin).
- Wang, L., Zhang, H., & Yang, Y. (2022). Cung cấp liposome met-enkephalin cho liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu. Tạp chí Dược phẩm Quốc tế, 623, 121678.
- Allpeptide. (2026). Thông số kỹ thuật kiểm soát chất lượng và tổng hợp H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-OH.
- Li, S., & Zhao, J. (2023). Liệu pháp kết hợp met{4}}enkephalin với chất ức chế PD-1 cho khối u rắn. Miễn dịch học Ung thư, Liệu pháp miễn dịch, 72(10), 3219-3230.