Thuốc chống khối u nặng loại 1 Imatinib 152459-95-5

Có hai cách giải thích cơ học khác nhau choImatinib 152459-95-5sự chống cự. Đầu tiên, đột biến tại các vị trí liên kết, làm suy yếu sự tương tác với phối tử; Thứ hai là đột biến imatinib với mô hình liên kết vị trí cụ thể, làm suy yếu ái lực của imatinib với enzyme.

Theo lý thuyết thiết kế hợp lý thuốc dựa trên cấu trúc và phân tích mô hình nhiễu xạ cấu trúc tinh thể tia X của imatinib kết hợp với ABL kinase, các nhà nghiên cứu lần đầu tiên khám phá việc thay thế các nhóm amide bằng các nhóm chức urê và benzylpiperazine bằng các nhóm thơm thay thế khác nhau (Hình 1). Qua thử nghiệm hoạt động, có thể thấy các nhóm thế trên vòng benzen có tác động rất lớn đến hoạt động. Có thể thấy từ các hợp chất 11-15 rằng sự ra đời của các nhóm thế nhỏ ở vị trí 3 của vòng benzen có thể làm tăng hoạt động, và hoạt động sẽ giảm khi các nhóm thế trở nên lớn hơn, đặc biệt là trong hợp chất 14. Khi vị trí 3 của vòng benzen trở thành vị trí 4, hoạt động sẽ giảm đi rất nhiều. Dựa trên việc phân tích các dữ liệu hoạt động này, các nhà nghiên cứu tiếp tục tối ưu hóa cấu trúc phân tử, giữ cho liên kết amide không thay đổi và thêm các nhóm thế thay vì methyl piperazine. Thông qua khái niệm thiết kế này, việc phát hiện ra hợp chất 16, nilotinib, đã thu được.

Thông qua phân tích cấu trúc tinh thể tia X (Hình 2), có thể thấy rõ rằng chế độ liên kết của liên kết amide giữa nilotinib (E) và imatinib (f) rất giống nhau, nhưng các nhóm thế methylimidazole và trifluoromethyl của nilotinib nằm chính xác trên túi kỵ nước tương ứng và có thể liên kết tốt hơn; Đồng thời, độ hòa tan tốt có thể được duy trì và hoạt động của tế bào của nó gấp hàng chục lần so với152459-95-5 Imatinib ·.

Dựa trên cùng một khái niệm thiết kế, các nhà nghiên cứu giữ cho methyl piperazine của imatinib không thay đổi và giới thiệu một loạt các nhóm kỵ nước nhỏ ở vị trí 3 của vòng benzen. Nó đã được tìm thấy rằng sự ra đời của các nguyên tử halogen có thể cải thiện hoạt động phân tử. Nó đã được tìm thấy rằng trifluoromethyl là một lựa chọn tốt. Đồng thời, để tăng tính kỵ nước giảm bởi trifluoromethyl, các nhà nghiên cứu đã thay thế vòng pyridine bằng một vòng pyrimidine phân cực hơn và phát hiện ra rằng nhóm methyl piperazine hơi quá lớn, Sử dụng Dimethylaminopyrrolidine thay thế, mặc dù hoạt động thấp hơn một chút, tính chọn lọc tốt hơn. Phân tử này là muộn hơnBafetinib (Hình 3).

Bristol Myers Squibb đã sàng lọc rộng rãi Lck kinase và thu được hợp chất mầm của 2-aminothiazole. Thông qua một số lượng lớn các thử nghiệm tổng hợp và hoạt động phân tử, người ta thấy rằng các hợp chất 5A và 5b có lợi thế trong việc không hoạt động. Đồng thời, nó đã tổng hợp một số hợp chất carbamate, urê và amide và tìm thấy một số hợp chất có hoạt tính tuyệt vời. Thông qua thử nghiệm, người ta thấy rằng Pyridinesvia 2,4,6 trisubstituted thích các nhóm nhỏ, chẳng hạn như methyl hoặc clo. Thông qua so sánh, người ta thấy rằng cyclopropyl formamide được kết nối với vòng thiazole không hoàn nguyên ở vị trí 4, và hoạt động rất tốt khi liên kết amide được kết nối với liên kết amide ở vị trí 5. Tuy nhiên, khi liên kết amide được kết nối với vòng benzen, việc thay thế hoặc sửa đổi nhóm methyl ở vị trí 2 sẽ dẫn đến giảm hoạt động, do đó thu được hợp chất chì 23 (Hình 4)

Thông qua cấu trúc tinh thể của hợp chất 23 và vị trí liên kết ATP (Hình 5), các nhà nghiên cứu đã xây dựng một mô hình liên kết của Lck kinase. Thông qua nhiều tối ưu hóa, người ta thấy rằng hoạt động đã được cải thiện đáng kể bằng cách thay thế liên kết amide bằng pyrimidine. Cuối cùng, người ta thấy rằng hợp chất 27 là chất ức chế Lck hiệu quả nhất, sau này là dasatinib. Cấu trúc được thể hiện trong Hình 6.

Kể từ khi FDA chấp thuận152459-95-5 Imatinib ·để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, một loạt các chất ức chế kinase đã được sử dụng để điều trị các khối u ác tính khác nhau. Hiện tại, một số đang được đánh giá lâm sàng. Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc đóng một vai trò rất quan trọng trong việc khám phá và tối ưu hóa tính chọn lọc của các loại thuốc ức chế kinase. Trong dự án khám phá thuốc kinase ban đầu, các hợp chất chì thường được sản xuất thông qua sàng lọc thông lượng cao hoặc sàng lọc ảo. Sự sẵn có của cấu trúc tinh thể tia X dẫn đến việc áp dụng rộng rãi các phương pháp nghiên cứu dựa trên cấu trúc / phân mảnh trong quá trình phát hiện và tối ưu hóa hợp chất chì. Tính chọn lọc là một vấn đề rất quan trọng trong thiết kế các chất ức chế kinase. Với sự phát triển của công nghệ và nghiên cứu sâu hơn, hy vọng rằng các chất ức chế kinase có độ đặc hiệu cao hơn và độc tính thấp hơn có thể được tìm thấy trong tương lai.

Long trọng tuyên bố rằng bản quyền của bài viết này thuộc về tác giả gốc. Việc tái bản bài viết này chỉ nhằm mục đích phổ biến thêm thông tin. Nếu thông tin của tác giả được đánh dấu không chính xác, vui lòng liên hệ với chúng tôi để sửa đổi hoặc xóa lần đầu tiên. Cảm ơn bạn.