7,8-dihydroxyflavone, viết tắt là 7,8-DHF, còn được gọi là tropoflavin, là một flavone tự nhiên, tồn tại trong thực vật như Tridax procumbens, hợp chất mimetic BDNF 7,8-dihydroxyflavone (7,8-dhf) là một chất chủ vận TrkB phân tử nhỏ hiệu quả với tác dụng điều trị đáng kể đối với bệnh Alzheimer (AD). Tuy nhiên, 7,8-dhf chỉ có khả dụng sinh học đường uống vừa phải và đường cong dược động học vừa phải (PK). Để giảm bớt những trở ngại tiền lâm sàng này, chúng tôi đã sử dụng các chiến lược prodrug để cải thiện khả dụng sinh học đường uống và tiếp xúc với não của 7,8-dhf và thấy rằng R13 prodrug tốt nhất có đặc điểm tốt và đảo ngược các khiếm khuyết nhận thức trong mô hình chuột AD theo cách phụ thuộc vào liều lượng.
7,8-dihydroxyflavone là gì?
7,8-dihydroxyflavone (7,8-dhf) là một flavone được tìm thấy trong thực vật. Nó được phát hiện khi tìm kiếm các phân tử bắt chước chức năng của các yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF).
BDNF thúc đẩy sự phát triển của các tế bào thần kinh và khớp thần kinh (synaptogenesis), rất quan trọng đối với chức năng não bình thường. Một lượng nhỏ BDNF đã được quan sát thấy trong trầm cảm, bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và tâm thần phân liệt.
Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng 7,8-DHF có thể góp phần sửa chữa não, trí nhớ dài hạn, trầm cảm và các bệnh thoái hóa thần kinh. Tuy nhiên, nghiên cứu của con người vẫn chưa bắt đầu.
Cơ chế hoạt động của 7,8-dhf là gì?
7,8-dhf mô phỏng vai trò của yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) trong các tế bào não bằng cách kích hoạt thụ thể kinase B (TrkB) liên quan đến tropomyosin (một mục tiêu điển hình của BDNF).
Tiềm năng điều trị của BDNF bị hạn chế vì chu kỳ bán rã ngắn (dưới 10 phút) và không có khả năng vượt qua hàng rào máu não do khối lượng lớn của nó. Không giống như BDNF, 7,8-dhf có thể xâm nhập vào hàng rào máu não và xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS).
7,8-dhf cũng tăng sản lượng Nrf2. Nrf2 làm tăng các enzyme chống oxy hóa như heme oxygenase-1 (HO-1) và enzyme sửa chữa DNA (8-oxguanine DNA glycosylase-1 – OGG1)
7,8-dhf cứu các tế bào khỏi thiệt hại và tử vong do stress oxy hóa. Các tế bào không cần phải bảo vệ các thụ thể TrkB.
Trong trường hợp này, 7,8-dhf có thể loại bỏ các loài oxy phản ứng (ROS). Nrf2 tăng lên. Điều này làm tăng sản xuất một số enzyme chống oxy hóa. Tăng nồng độ glutathione (GSH), glutathione peroxidase (GPX) và superoxide dismutase (SOD).
Thảo luận về kết quả nghiên cứu của 7,8-dhf
Trong báo cáo hiện tại, chúng tôi chỉ ra rằng 7,8-dhf có thể xâm nhập BBB, và các chất chuyển hóa chính của nó trong huyết tương là các chất chuyển hóa o-monomethylated và o-glucuronide. 7,8-dhf và một chất chuyển hóa đơn bào (7-hydroxy-8-methoxy flavone) cũng được phát hiện trong não. Thật thú vị, ngăn chặn COMT với hai chất ức chế khác nhau làm giảm kích hoạt gai TrkB của 7,8-dhf hoặc hợp chất chì 4 '- DMA-7,8-dhf trong não chuột, cho thấy các chất chuyển hóa methyl hóa góp phần kích hoạt các thụ thể TrkB trong quá trình uống 7,8-dhf. Thật thú vị, α - Chất chuyển hóa methyl hóa h428 kích hoạt các thụ thể TrkB trong các tế bào thần kinh chính và não chuột sau khi uống, nhấn mạnh quan sát rằng các chất chuyển hóa methyl hóa kích hoạt kích hoạt thụ thể TrkB. Đúng như dự đoán, 3 tuần điều trị mãn tính với chất chuyển hóa methyl hóa h428 hoặc các dẫn xuất tổng hợp của nó làm giảm đáng kể sự bất động trong hai loại xét nghiệm hành vi chống trầm cảm, kèm theo phosphoryl hóa TrkB đáng kể và tạo ra thần kinh có thể chứng minh ở vùng hippocampus. Những quan sát này ủng hộ quan điểm rằng các chất chuyển hóa methyl hóa hoạt động gây kích hoạt TrkB mãn tính và tạo ra thần kinh đáng kể, dẫn đến tác dụng chống trầm cảm mạnh mẽ.
Vì uống 7,8-dhf hoặc dẫn xuất tổng hợp 4 '- DMA-7,8-dhf có thể gây kích hoạt TrkB lúc 1-2 giờ và hiệu quả kích thích có thể được chứng minh ngay cả sau 4 giờ trong não chuột, chúng tôi đã nghiên cứu các đặc tính dược động học của nó trong cơ thể. Giá trị cao nhất của 7,8-dhf trong huyết tương đạt 70 ng / ml sau 10 phút, nhưng từ từ giảm xuống còn 24 ng / ml sau 4 giờ, và thậm chí 5 ng / ml 7,8-dhf được phát hiện lúc 8 giờ, cho thấy rằng nó có sẵn cho sinh khả dụng uống. Mặc dù khả dụng sinh học của nó rất thấp, tỷ lệ trao đổi chất của nó chậm hơn nhiều khi nồng độ của nó thấp. Mặt khác, nồng độ của cả hai chất chuyển hóa methyl hóa tương đối thấp so với cha mẹ 7,8-dhf, cho thấy glucuronidation chứ không phải methyl hóa có thể là chất chuyển hóa chính. Thật thú vị, chu kỳ bán rã của chất chuyển hóa 8 methoxy trong huyết tương là 148 phút, trong khi chất chuyển hóa 7 methoxy là 92 phút, cho thấy flavone 8-methoxy-7-hydroxy ổn định hơn flavone 8-hydroxy-7-methoxy. H428)。 Trong các mẫu não, 7,8-dhf cũng đạt đỉnh khoảng 52 ng / g trong 10 phút và giảm xuống còn 18 ng / g trong 30 phút, sau đó nó vẫn tương đối ổn định cho đến 240 phút (7 ng / g). Đáng ngạc nhiên, chất chuyển hóa 7 methoxy (h428) nằm dưới giới hạn định lượng trong não, trong khi chất chuyển hóa 8 methoxy được quan sát 3 phút sau khi uống, thậm chí ở 240 phút (Hình 2). 1 )。 Có thể hiểu rằng nếu chất chuyển hóa methyl hóa thúc đẩy kích hoạt TrkB trong cơ thể thông qua 7,8-dhf, nó có thể chủ yếu đến từ chất chuyển hóa của flavone 8-methoxy-7-hydroxy. Tuy nhiên, nồng độ của hợp chất mẹ trong não cao hơn khoảng 30 lần so với chất chuyển hóa methyl hóa, cho thấy sự đóng góp chính để kích hoạt TrkB đến từ hợp chất mẹ. Cần lưu ý rằng kích hoạt TrkB trong não chuột là đáng kể 4 giờ trở lên sau khi uống 7,8-dhf], cho thấy kích hoạt TrkB có thể chủ yếu được kích hoạt bởi chính 7,8-dhf tại một thời điểm sau đó. Tại các thời điểm ban đầu, chẳng hạn như 1-2 giờ, chất chuyển hóa methyl hóa 8-methoxy-7-hydroxy flavone cũng có thể góp phần kích hoạt TrkB trong não, được hỗ trợ bởi dữ liệu ức chế COMT và chúng cho thấy ngăn chặn một phần các hiệu ứng đau đớn trong não chuột thông qua 7,8-dhf. Sau khi uống, một phần của 7,8-dhf được chuyển hóa thông qua o-glucuronidation trong hệ thống tuần hoàn (nồng độ o-sulfation thấp hơn nhiều trên 7,8-dhf cũng được phát hiện trong huyết tương), do đó làm giảm nồng độ của nó trong hệ thống thần kinh trung ương. Thuốc mẹ và các chất chuyển hóa methyl hóa xâm nhập vào BBB, nơi cả hai đều kích hoạt thụ thể TrkB. Ngăn chặn o-monomethylation 7,8-dhf bằng cách ức chế COMT sẽ làm giảm tác dụng của 7,8-dhf trên kích hoạt TrkB