Nguyên nhân ban đầu của khối u là quá trình hô hấp oxy hóa của tế bào bình thường được thay thế bằng quá trình lên men carbohydrate. Trong trường hợp bình thường, tất cả các tế bào của con người đều là tế bào hiếu khí bắt buộc, trong khi một số tế bào khối u là tế bào kỵ khí. "
Tại Hội nghị trao giải Nobel năm 1966, Otto Warburg đã mô tả ngắn gọn lý thuyết của mình là "khối u là một bệnh chuyển hóa". Ngày nay, nghiên cứu về thuốc chống khối u chủ yếu là "liệu pháp cá nhân hóa", nhằm tìm ra loại thuốc có thể ức chế hoạt động phân tử cụ thể liên quan đến sự tăng sinh tế bào khối u. Với sự phát triển của phương pháp giải trình tự nhiễm sắc thể ở người và xác định các gen nhạy cảm di truyền khối u cụ thể, nhiều loại thuốc nhắm vào các gen đột biến hoặc sản phẩm gen cụ thể đã được tìm ra.
Bởi vì các cụm gen cụ thể hoặc đột biến gen là không cần thiết đối với tất cả các loại khối u, nên cần phải tìm ra các dấu ấn sinh học cụ thể để xác định bệnh nhân nào có thể hưởng lợi từ việc điều trị. Tuy nhiên, nếu khối u ác tính là “kết quả của rối loạn chức năng ty thể” như Warburg mô tả, thì việc ức chế tổng hợp ATP sẽ dẫn đến tăng quá trình lên men bù trừ, do đó khối u là một căn bệnh được gây ra bởi sự mất cân bằng năng lượng.
Quan điểm này về trao đổi chất trái ngược với quan điểm chính thống hiện nay, cho rằng đột biến đa gen là nền tảng của các loại bệnh khác nhau. Theo suy nghĩ của Warburg, đột biến gen chỉ là kẻ đứng ngoài tại hiện trường vụ án khối u, còn "tội phạm thực sự" lên men và trốn tránh pháp luật, nhưng Warburg vẫn chưa xác minh tính xác thực của phân tích này.
Nói tóm lại, rối loạn chức năng ty thể không thể đảo ngược đã gây ra một loạt các phản ứng chuỗi đột biến gen, thúc đẩy mạnh mẽ chế độ sản xuất ATP "tốt thứ hai" - glycolysis. Thật vậy, đột biến gen thường được coi là nguyên nhân ban đầu gây ra khối u, nhưng đột biến gen có thể là kết quả của sự mất cân bằng chuyển hóa và năng lượng hoặc phản ứng bù trừ.
Mở rộng, mặc dù Warburg không trực tiếp nói rằng đột biến hoặc biểu hiện quá mức của HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 và PI3K/Akt/mTOR trực tiếp hoặc gián tiếp thúc đẩy quá trình chuyển hóa glycolytic, đột biến gen có thể đóng "vai trò thứ hai" chứ không phải là "vai trò phản bội" trong nguyên nhân khối u. Bởi vì các yếu tố như HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 và PI3K/Akt/mTOR đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa glycolytic.
Trong môi trường thiếu oxy, các tế bào khối u chọn bật quá trình chuyển hóa glycolysis và điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các yếu tố tạo mạch, cuối cùng thúc đẩy sự xuất hiện và di căn của khối u. Rõ ràng, một vòng luẩn quẩn dựa trên nguồn ATP chứ không phải dựa trên quá trình phosphoryl oxy hóa cuối cùng đã hình thành. Điều thú vị là, một số khối u vẫn có thể chọn chuyển hóa đường phân để thu được nhiều năng lượng ATP hơn, điều này gây ra kiểu hình khối u ác tính ở một mức độ nào đó.
Từ quan điểm điều trị, imatinib, từng được gọi là chất ức chế mục tiêu, đã đi chệch khỏi mục tiêu ban đầu của chất vận chuyển glucose -1(GLUT-1) và glucose -6- phosphate dehydrogenase (G6PD) trong ứng dụng lâm sàng nên nó cũng mất khả năng can thiệp vào quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào. Có thể thấy rằng sự phát triển của y học gen cá nhân hóa chưa mang lại chiến lược chống khối u hiệu quả.
Ngoài ra, nhiều nhà khoa học như Seyfried tin rằng bất kỳ "lý thuyết ngược" nào, chẳng hạn như hiệu ứng Warburg, chắc chắn sẽ trở thành một ngành khoa học ngoài lề một khi nó đi chệch khỏi khuôn khổ trung tâm gen của nghiên cứu chính thống hiện nay. Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc chống khối u nhắm vào quá trình chuyển hóa năng lượng của khối u đã hoàn toàn phát triển thành “hành động săn phù thủy” ở cấp độ phân tử.
Nguyên nhân ban đầu của sự phát triển khối u là quá trình hô hấp oxy hóa của các tế bào bình thường được thay thế bằng quá trình lên men carbohydrate. Trong trường hợp bình thường, tất cả các tế bào của con người đều là tế bào hiếu khí chuyên biệt, trong khi một số tế bào khối u là tế bào kỵ khí.
Tại Hội nghị giải thưởng Nobel năm 1966, Otto Warburg đã tóm tắt lý thuyết của mình là “khối u là một bệnh chuyển hóa”. Ngày nay, nghiên cứu về thuốc chống khối u bị chi phối bởi "liệu pháp cá nhân hóa", nhằm tìm ra loại thuốc có thể ức chế hoạt động phân tử cụ thể liên quan đến sự tăng sinh tế bào khối u. Với sự phát triển của giải trình tự nhiễm sắc thể ở người và xác định các gen nhạy cảm di truyền khối u cụ thể, nhiều loại thuốc nhắm vào các gen đột biến hoặc sản phẩm gen cụ thể đã được phát hiện.
Vì các cụm gen hoặc đột biến gen cụ thể là không cần thiết cho sự phát triển của tất cả các loại khối u nên cần phải tìm kiếm các dấu ấn sinh học cụ thể để xác định bệnh nhân nào có thể hưởng lợi từ việc điều trị. Tuy nhiên, nếu các khối u ác tính là kết quả của rối loạn chức năng ty thể, như Warburg mô tả, thì sự ức chế tổng hợp ATP có thể gây ra sự gia tăng bù trừ trong quá trình lên men, khiến khối u trở thành một căn bệnh do mất cân bằng năng lượng.
Quan điểm trao đổi chất này mâu thuẫn với quan điểm chính thống hiện nay, cho rằng đột biến đa gen là cơ sở cho sự xuất hiện của các loại bệnh khác nhau. Theo suy nghĩ của Warburg, đột biến gen chỉ là “người ngoài cuộc” tại “hiện trường vụ án” nơi khối u xảy ra, trong khi những “tội phạm thực sự” lên men và trốn tránh pháp luật. Tuy nhiên, Warburg đã không xác minh tính xác thực của phương pháp phân tích này.
Nói tóm lại, rối loạn chức năng ty thể không thể đảo ngược gây ra phản ứng dây chuyền đột biến gen, điều này thúc đẩy đáng kể chế độ sản xuất ATP "tốt thứ hai" - glycolysis. Thật vậy, đột biến gen thường được coi là nguyên nhân ban đầu của sự phát triển khối u, nhưng chúng có thể là kết quả của sự mất cân bằng trao đổi chất và năng lượng hoặc các phản ứng bù trừ.
Nói rộng hơn, mặc dù Warburg không trực tiếp tuyên bố rằng các đột biến hoặc biểu hiện quá mức của các gen HIF-1- , myc, ras, IGF-1 và PI3K/Akt/mTOR trực tiếp hoặc gián tiếp thúc đẩy quá trình chuyển hóa đường phân, đột biến gen có thể đóng vai trò "vai trò lớn thứ hai" chứ không phải là "vai trò nội bộ" trong nguyên nhân khối u. Bởi vì các yếu tố như HIF-1- , c-myc, ras, IGF-1 và PI3K/Akt/mTOR đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa glycolytic.
Trong điều kiện thiếu oxy, các tế bào khối u chọn kích hoạt quá trình chuyển hóa glycolytic và điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các yếu tố tạo mạch, cuối cùng thúc đẩy sự xuất hiện và di căn của khối u. Rõ ràng là một vòng luẩn quẩn dựa trên nguồn ATP hơn là quá trình phosphoryl hóa oxy hóa cuối cùng đã hình thành. Điều thú vị là một số khối u vẫn có thể chọn chuyển hóa glycolysis ở trạng thái hiếu khí để thu được nhiều năng lượng ATP hơn, ở một mức độ nào đó gây ra kiểu hình khối u ác tính.
Từ góc độ điều trị, cái gọi là chất ức chế nhắm mục tiêu imatinib đã đi chệch khỏi chất vận chuyển glucose mục tiêu ban đầu-1 (GLUT) trong các ứng dụng lâm sàng
Ngoài việc dựa vào quá trình đường phân, tế bào khối u còn cần glutamine. Giống như glucose, glutamine cũng là chất bổ sung có khả năng cung cấp các tiền chất năng lượng như oxaloacetate cho chu trình Krebs (chu trình axit tricarboxylic).
Do sự gia tăng dòng carbon nội bào gây ra bởi quá trình chuyển hóa glycolysis và glutamine, sự kết tụ của các chất trung gian tiền thân chu trình Krebs sẽ kích hoạt một con đường trao đổi chất khác, con đường Pentose Phosphate.
Con đường pentose phosphate có thể tạo ra một lượng lớn NADPH, chất này có thể làm giảm glutathione và làm giảm mức độ căng thẳng oxy hóa trong tế bào. Ngoài ra, con đường pentose phosphate có thể tạo ra một lượng lớn ribose{0}}phosphate, một phân tử thành phần thiết yếu cho quá trình sinh tổng hợp axit nucleic.
Khi đối mặt với căng thẳng nhiễm độc gen do hóa trị và xạ trị, các khối u cần thích nghi với môi trường này và bắt đầu các cơ chế tự bảo vệ, bao gồm dòng thuốc ra ngoài, sửa chữa tổn thương DNA, điều chỉnh tăng biểu hiện gen liên quan đến sự sống, chống apoptosis và kích hoạt đường truyền tín hiệu sống nội bào. Tất cả các hoạt động sống này đều cần rất nhiều nguồn cung cấp ATP liên tục.
Bất kỳ chiến lược thích ứng/phòng thủ nào ở trên đều cần liên kết chéo các con đường liên quan đến sản xuất ATP, chẳng hạn như quá trình glycolysis/chuyển hóa glutamine hiếu khí/con đường pentose phosphate. Tuy nhiên, hiệu quả năng suất của các con đường trao đổi chất này thấp hơn nhiều so với quá trình phosphoryl oxy hóa. Nếu nhu cầu ATP vượt quá nguồn cung thì sẽ xảy ra tình trạng "thiếu hụt năng lượng". Lúc này, các khối u sẽ có 3 chiến lược đối phó: tăng sản xuất ATP và “bổ sung” ATP thông qua cơ chế tự thực hoặc giảm tiêu thụ ATP.
Với việc giảm nguồn cung ATP, nhiều hoạt động của tế bào bị hạn chế, chẳng hạn như dòng thuốc qua trung gian bơm kháng đa thuốc phụ thuộc ATP và sự im lặng biểu sinh của các gen ức chế khối u như p53. Chen và cộng sự. phát hiện ra rằng chất bắt chước hạn chế năng lượng (2-deoxyglucose và 3-bromopryuvate) có thể kích hoạt lại gen ức chế khối u thầm lặng của KLF6.
Chu và cộng sự. phát hiện ra rằng độ nhạy hóa học của các tế bào khối u kháng thuốc tăng lên khi ATP cạn kiệt, trong khi độ nhạy hóa học của các tế bào khối u nhạy cảm với thuốc tăng lên khi ATP ngoại sinh được cung cấp. So với tế bào mô bình thường, tế bào khối u cần nhiều ATP hơn nhưng tính linh hoạt trong việc chuyển đổi nguồn năng lượng kém. Do đó, việc giảm mức ATP bằng cách ức chế quá trình glycolysis có thể tiêu diệt có chọn lọc các tế bào khối u.
Điều này dẫn đến “sự sống còn quan trọng hơn sự phát triển” và có được sự khoan dung. Chiến lược này, giống như hiệu ứng Warburg, đã trở thành tiêu chuẩn thống nhất trong điều trị khối u, đồng thời cũng là cơ sở và lý do cho sự thay đổi chiến lược điều trị khối u. Tuy nhiên, việc nghiên cứu các chiến lược điều trị khối u không nên chỉ giới hạn ở bản thân quá trình trao đổi chất mà nên được thực hiện từ góc độ tổng sản xuất ATP và NADH.
Đó không phải là lợi thế của Darwin, và sự phụ thuộc của khối u vào quá trình lên men có thể chỉ là một bước đi bất lực trong điều kiện nguồn cung cấp năng lượng không đủ, đây là một bất lợi khi cạnh tranh so với các mô bình thường. Vì vậy, nhược điểm này của khối u có thể được áp dụng vào mức độ điều trị, đặc biệt là cải thiện độ nhạy của hóa trị.
Các chiến lược hóa trị khối u trước đây thường thất bại do độ nhạy hóa học thấp. Hiện nay có các phương pháp cải thiện tính nhạy cảm hóa học của khối u và việc điều trị khối u đã trở thành một căn bệnh mãn tính và có thể chữa được, và nó có thể được chụp ảnh dưới máy quét technetium 99m (99mTc)-methoxyisobutyl isocyanide (sestamibi).
Methoxyisobutyl isonitrile là cơ chất của bơm P-glycoprotein phụ thuộc ATp (Pgp, được mã hóa bởi gen MDR-1). Tác nhân tạo ảnh hạt nhân phóng xạ này có thể phát hiện sự ức chế PGp, do đó phản ánh độ nhạy cảm với hóa trị của các khối u so với mức cơ bản. Theo phương pháp hình ảnh này, nhiệm vụ "theo dõi ATP" có thể được hoàn thành thành công.
2. Chuyển hóa glucose
2.1 chất ức chế vận chuyển glucose
Vì glucose có tính phân cực và ưa nước nên nó không thể xuyên qua màng tế bào kỵ nước nên cần có chất vận chuyển xuyên màng đặc biệt - Chất vận chuyển Glucose (GLUT). Sự biểu hiện của GLUT trong tế bào khối u được điều chỉnh tăng đáng kể, điều này cho thấy các tế bào khối u sử dụng glucose làm nguồn năng lượng ATP chính. Một lượng lớn glucose được khối u tiêu thụ chắc chắn sẽ làm tăng lượng glucose đưa vào và cuối cùng làm trầm trọng thêm quá trình chuyển hóa glucose.
Người ta thấy rằng sự biểu hiện quá mức của ATP có liên quan chặt chẽ đến mức độ ác tính, khả năng xâm lấn và tiên lượng xấu của khối u. Chúng tôi đã liệt kê nhiều loại chất ức chế GLUT-1, chẳng hạn như chất ức chế không thể đảo ngược (WZB117 và Phloretin phloretin), diclofenac (diclofenac), apigegnin, fasentin, STF-31 và ritonavir, một loại thuốc đã được phê duyệt lâm sàng.
WZB117 và Phloretin là những chất ức chế không thể đảo ngược của GLUT1, có thể làm giảm đáng kể lượng glucose và mức ATP nội bào, do đó ức chế quá trình glycolysis và tăng trưởng tế bào. Việc bổ sung ATP ngoại sinh có thể làm giảm độc tính tế bào do WZB117- gây ra ở tế bào khối u, điều này cho thấy rằng các chất ức chế GLUT như WZB117 có thể ức chế sự phát triển của tế bào khối u bằng cách giảm mức ATP nội bào.
Diclofenac không chỉ có tác dụng chống viêm và hoạt động chống khối u (qua trung gian COX-1 và COX-2), mà còn là chất ức chế GLUT-1. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng Diclofenac có thể ức chế hiệu quả sự hấp thu glucose của các tế bào khối u ác tính. Giống như Diclofenac, apigenin, một flavonoid tự nhiên, cũng là chất ức chế GLUT-1.
Trước đây, người ta suy đoán rằng apigenin có thể phát huy hoạt động chống khối u thông qua việc ngăn chặn chu kỳ tế bào, nhưng các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng apigenin có thể ức chế đáng kể sự biểu hiện của GLUT-1, do đó làm giảm lượng glucose đưa vào tế bào ung thư tuyến tụy ở người. Tra cứu trang web chính thức về các thử nghiệm lâm sàng, chúng ta có thể thấy rằng có một thử nghiệm lâm sàng (NCT00609310) nhằm nghiên cứu tác dụng của apigenin đối với sự tái phát của ung thư đại trực tràng, nhưng thử nghiệm này vẫn chưa được thực hiện.
Các nghiên cứu dịch tễ học đã phát hiện ra rằng hỗn hợp thuốc chống HIV có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc một số khối u và chất ức chế protease HIV có tác dụng chống khối u? Người ta đã phát hiện ra rằng Ritonavir có thể gây ra hiện tượng apoptosis của nhiều tế bào u nguyên bào (McBrayer) và tế bào ung thư buồng trứng (Kumar). Sự biểu hiện cao của các chất vận chuyển glucose (GLUT 1 và GLUT 3) trong các mô ung thư buồng trứng có liên quan chặt chẽ đến tiên lượng xấu.
Mặc dù tác dụng gây ra apoptosis của Ritonavir trên tế bào ung thư buồng trứng có thể liên quan đến việc ức chế con đường PI3K/Akt, nhưng có bằng chứng cho thấy Ritonavir có thể ức chế hoạt động GLUT4 phụ thuộc insulin. Kết quả nghiên cứu trên tế bào đa u tủy cho thấy GLUT8 và GLUT11 cần thiết cho sự tăng sinh và tồn tại của tế bào, còn GLUT4 cần thiết cho quá trình chuyển hóa glucose của tế bào (sản xuất ATP).
Các nghiên cứu in vivo đã phát hiện ra rằng sự ức chế chất vận chuyển glucose có thể điều chỉnh giảm mức độ bơm P-glycoprotein phụ thuộc ATp, do đó làm tăng tính nhạy cảm hóa học của tế bào khối u. Ritonavir có thể làm tăng độ nhạy cảm của nhiều tế bào u tủy với doxorubicin. Một số tế bào khối u kháng lại daunorubicin do biểu hiện quá mức P-glycoprotein. Chất ức chế gluc-1 phloretin có thể làm giảm sức đề kháng của các tế bào khối u này với daunorubicin.
So với các phân tử nêu trên có khả năng nhắm mục tiêu yếu đến GLUT-1 hoặc các sản phẩm tự nhiên có cơ chế hoạt động phức tạp, fasentin là một chất ức chế chọn lọc phân tử nhỏ của GLUT-1. Người ta đã phát hiện ra rằng fasentin có thể liên kết với các vị trí cụ thể của chất vận chuyển glucose, hạn chế sự hấp thu glucose và chất dinh dưỡng của tế bào, do đó tăng cường độ nhạy cảm của tế bào với FAS và phối tử gây ra apoptosis gây ra yếu tố hoại tử khối u (TRAIL).
Mặc dù fasentin không thể tự gây chết tế bào nhưng đây là bước khởi đầu tốt để tìm ra chất ức chế vận chuyển glucose sản phẩm phi tự nhiên hiệu quả, chẳng hạn như STF-31, có hoạt tính gây chết tổng hợp.
2.2 Chất vận chuyển glucose -1 và ung thư biểu mô tế bào thận
Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) là ví dụ điển hình nhất cho thấy con đường trao đổi chất đóng vai trò quan trọng trong khối u. Ung thư biểu mô tế bào thận là một khối u thiếu oxy điển hình, chủ yếu phụ thuộc vào quá trình đường phân để thu được ATP. Ví dụ, sự ức chế hoặc rối loạn chức năng của succinate dehydrogenase (SDH) và fumarate hydratase (FH) ức chế khối u sẽ dẫn đến sự kết tụ của các chất nền ở hạ lưu (succinate và fumarate).
Chúng là chất truyền tín hiệu trao đổi chất và có thể ức chế hoạt động của prolyl hydroxylase (PHD). Những hydroxylase này cần thiết để ngăn chặn sự tích tụ HIF-1 . Sự tích lũy HIF-1 có thể gây ra sự biểu hiện quá mức của các gen VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 và EPO, do đó thúc đẩy quá trình tạo mạch, biệt hóa tế bào, di chuyển tế bào và tăng sinh tế bào. Đặc biệt, sự biểu hiện quá mức của GLUT1 sẽ khiến các tế bào khối u “nghiện” glucose.
Ung thư biểu mô tế bào thận là loại ung thư thận phổ biến nhất ở người lớn, chiếm khoảng 90-95%. Các tế bào ung thư biểu mô tế bào thận có khả năng kháng hóa trị, xạ trị và liệu pháp miễn dịch cao. Gần đây, các loại thuốc điều trị nhắm mục tiêu mới đã có những bước đột phá, như Sutent và Nexavar.
Ở hầu hết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận, gen ức chế khối u von Hippel-Lindau (VHL) bị bất hoạt, điều này sẽ dẫn đến sự tích tụ HIF-1 và sự phụ thuộc cao của tế bào khối u vào GLUT1. Vì vậy, chúng tôi có thể thiết kế chất ức chế GLUT1 có độc tính tổng hợp để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận có VHL bất hoạt.
STF-31 là chất ức chế GLUT1 phân tử nhỏ, có tiềm năng biến đổi lớn, đặc biệt đối với các tế bào khối u bị bất hoạt bởi VHL. Các nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy STF-31 có thể ức chế lượng glucose hấp thụ và sản xuất ATP theo cách phụ thuộc vào VHL, do đó gây chết tế bào và cuối cùng là ức chế sự phát triển của khối u. Vì các thụ thể GLUT cũng tồn tại trong các mô bình thường nên thuốc ức chế GLUT liều cao có thể gây độc toàn thân.
Tuy nhiên, thuốc ức chế GLUT liều thấp có thể cải thiện độ nhạy cảm của tế bào với thuốc hóa trị bằng cách giảm mức ATP và điều chỉnh giảm mức độ biểu hiện của chất vận chuyển MDR, nhưng chúng sẽ không tạo ra độc tính toàn thân. Vì vậy, trong trường hợp dùng thuốc liều thấp, có thể kết hợp thuốc ức chế GLUT và thuốc gây độc tế bào để ngăn ngừa và điều trị tình trạng kháng hóa trị.
2.3 Thuốc ức chế hexose kinase
Khi glucose đi qua màng tế bào và đi vào tế bào chất, nó sẽ trải qua quá trình phosphoryl hóa để tạo thành glucose -6- phosphate (G6P). Đây là bước quan trọng đầu tiên của quá trình đường phân, được xúc tác bởi hexokinase. Hexokinase chuyển đổi glucose không bị ion hóa thành glucose -6- phosphate thông qua quá trình phosphoryl hóa. Glucose -6- phosphate không phải là chất vận chuyển glucose nên glucose bị giữ lại trong tế bào.
Lonidamine là một dẫn xuất indole, được sử dụng làm chất ức chế hexokinase đường uống và thuốc chống trypanosoma. Người ta phát hiện ra rằng lonidamine có hoạt tính chống khối u, có thể tách hexokinase khỏi ty thể và nó đã bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng. Kết quả thí nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả điều trị của riêng lonidamine là không rõ ràng.
Tuy nhiên, sự kết hợp giữa thuốc và hóa trị của lonidamine có hiệu quả. Ví dụ, sự kết hợp giữa lonidamine và epirubicin có thể làm giảm tình trạng kháng thuốc của bệnh ung thư vú đối với epirubicin. Lonidamine cũng có thể cải thiện tính nhạy cảm hóa học của ung thư buồng trứng và ung thư phổi. Mặc dù kết quả rất đáng hài lòng nhưng chúng không nghiêm ngặt, điều này cho thấy cần phải nghiên cứu thêm.
U thần kinh ác tính là một khối u phụ thuộc vào quá trình glycolysis, vậy hexokinase kết hợp với ty thể có thể được sử dụng làm mục tiêu điều trị bằng lonidamine không? Các nghiên cứu lâm sàng đã phát hiện ra rằng lonidamine, như chất nhạy cảm với xạ trị và chất nhạy cảm với xạ trị (XRT và temizolamide), có thể điều trị hiệu quả u thần kinh đệm ác tính và cải thiện tỷ lệ sống sót của bệnh nhân khối u.
Gần đây, lonidamine đã được sử dụng trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính, nhưng nhiễm độc gan liên quan đến thuốc đã xảy ra trong quá trình điều trị nên nghiên cứu điều trị liên quan đã bị dừng lại. Tìm kiếm cho thấy rằng không có thử nghiệm lâm sàng nào đang diễn ra với lonidamine. Tuy nhiên, sự quan tâm của mọi người đối với lonidamine không hề giảm đi và họ đang cố gắng giảm độc tính của cơ quan này bằng cách thay đổi dạng bào chế.
2- deoxy -D- glucose (2-DG) và 3- axit bromopyruvic (3-BP) là những chất ức chế phân tử nhỏ của hexokinase -II, có thể làm tăng độ nhạy cảm của tế bào thuốc hóa trị bằng cách giảm mức ATP nội bào. 2- deoxy -D- glucose là một chất tương tự glucose, có thể xâm nhập vào tế bào và hình thành 2-DG-P thông qua quá trình phosphoryl hóa. Tuy nhiên, 2-DG-P là chất "kết thúc", không thể tham gia vào các phản ứng trao đổi chất tiếp theo, do đó ngăn chặn quá trình đường phân.
Các nghiên cứu in vivo đã phát hiện ra rằng tác dụng điều trị của riêng 2- deoxy -D- glucose là rất hạn chế, vì glucose nội sinh sẽ cạnh tranh với nó để giành vị trí hoạt động của hexokinase. Tuy nhiên, khi sử dụng 2- deoxy -D- glucose kết hợp với adriamycin và paclitaxel, nó có thể tăng cường đáng kể hoạt động chống khối u của paclitaxel và cơ chế của nó có thể liên quan đến việc giảm mức độ ATP nội bào và ức chế của bơm đa kháng thuốc, vì dòng thuốc ra ngoài cần rất nhiều ATP.
Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa chống lại ErbB2 và người ta đã phát hiện ra rằng nó có thể làm giảm bớt tình trạng của bệnh nhân ung thư vú dương tính với ErbB2 một cách hiệu quả. Tuy nhiên, tình trạng kháng trastuzumab mắc phải sẽ xuất hiện trong quá trình điều trị, đây là nhược điểm lớn của trastuzumab. Bằng chứng gần đây cho thấy khả năng kháng thuốc của khối u đối với trastuzumab chủ yếu liên quan đến việc tăng lượng glucose và sản xuất axit lactic.
Người ta phát hiện ra rằng 2- deoxy -D- glucose có thể tăng cường độ nhạy cảm của các tế bào kháng trastuzumab với trastuzumab, điều này cho thấy rằng liệu pháp kết hợp có thể là một chiến lược điều trị hiệu quả đối với bệnh ung thư vú. Hiện tại, 2- deoxy -D- glucose đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, được dung nạp tốt và ít độc hơn.
3- bromopyruvate (3-BP) là một chất tương tự của pyruvate và nó là chất ức chế hexokinase và 3- glyceraldehyd phosphate dehydrogenase, có vai trò quan trọng trong quá trình đường phân. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã phát hiện ra rằng 3-BrPA có tác dụng điều trị tốt đối với các khối u trong và ngoài gan khi được sử dụng qua truyền dịch động mạch gan và nó không có độc tính rõ ràng.
Cardaci và các nghiên cứu khác đã phát hiện ra rằng 3-BP có thể đóng vai trò độc hại bằng cách ức chế chuyển hóa glutamine, một nguồn năng lượng ATP không ty thể khác cho tế bào khối u. Mặc dù glutamine có thể thay thế glucose trong tế bào khối u, nhưng 3-BP vẫn có độc tính tế bào mạnh trong ống nghiệm khi không có glutamine.
2.4 ức chế pyruvate kinase M2(PKM2)
Bước áp chót của quá trình đường phân được xúc tác bởi pyruvate kinase và phosphoenolpyruvate (PEP) được chuyển thành pyruvate. Có bốn phân nhóm của pyruvate kinase: L, R, M1 và M2, trong đó M2 là phân nhóm chính của pyruvate kinase trong tế bào khối u. Điều thú vị là, so với các phân nhóm khác của pyruvate kinase, hoạt tính của PKM2 (pyruvate kinase M2) rất thấp, điều này sẽ dẫn đến sự tích tụ các chất trung gian ngược dòng trong quá trình đường phân.
Những chất trung gian này có thể được chuyển đổi thành cơ chất để tổng hợp đại phân tử như ribose -5- photphat bằng con đường pentose photphat. Mặc dù việc ức chế PKM2 sẽ ức chế sự phát triển của khối u, nhưng việc xúc tác PKM2 thành phosphoenolpyruvate thành pyruvate là một bước quan trọng trong sản xuất ATP và cần thiết cho việc duy trì cân bằng năng lượng nội môi.
Shikonin là một dẫn xuất naphthoquinone của y học cổ truyền Trung Quốc với hoạt tính chống khối u. Shikonin ức chế sự biểu hiện PKM2 trong tế bào khối u bằng cách tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), và cơ chế cụ thể có thể liên quan đến quá trình oxy hóa dư lượng Cystine ở vị trí 358. Nghiên cứu về Shikonin trong điều trị ung thư bàng quang đã bước vào giai đoạn lâm sàng thứ hai giai đoạn, nhưng cho đến nay không có báo cáo dữ liệu.
Do phân nhóm M2 pyruvate kinase phổ biến hơn ở các tế bào khối u so với các mô bình thường, PKM2 đã trở thành mục tiêu tiềm năng của điều trị bằng thuốc. Việc sàng lọc các loại thuốc phân tử nhỏ của Qualcomm dựa trên phương pháp MTT cho thấy tỷ lệ ức chế là 50% và tỷ lệ trúng đích của phân tử là khoảng 7%. Mặc dù đã tìm thấy chất ức chế PKM2 nhưng tính chọn lọc của nó đối với pyruvate kinase phân nhóm M1 rất kém.
Về mặt lý thuyết, chất ức chế PKM2 hiệu quả cao có thể ức chế hoàn toàn quá trình chuyển hóa glycolytic và sản xuất ATP. Tuy nhiên, các chất ức chế PKM2 kém chọn lọc này có thể nhắm mục tiêu tốt đến các phân nhóm khác của pyruvate kinase hoặc chúng có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc gây độc tế bào khác.
Shikonin và các chất tương tự của nó (như alkannin Lithospermum Red) là thuốc nhuộm tự nhiên và phụ gia thực phẩm, đã được sử dụng trong lĩnh vực y học cổ truyền Trung Quốc trong nhiều năm. Người ta phát hiện ra rằng shikonin và shikonin có thể ức chế PKM2 một cách hiệu quả, nhưng không có tác dụng ức chế PKM1 hoặc pyruvate kinase -L(PKL), do đó hạn chế quá trình glycolysis và sản xuất ATP. Hai loại thuốc phân tử này có tác dụng ngăn ngừa ung thư da ở người. Tuy nhiên, không có thử nghiệm lâm sàng về shikonin và shikonin ở Hoa Kỳ.
Có một ví dụ điển hình về việc sử dụng mới các loại thuốc cũ. orlistat là chất ức chế lipase đường tiêu hóa và tổng hợp axit béo (FASN), chủ yếu được sử dụng để giảm cân. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng Orlistat cũng có hoạt tính chống khối u. Gần đây, người ta phát hiện ra rằng orlistat có thể ức chế hoạt động của tế bào ung thư buồng trứng (SKOV3)PKM2, điều này cho thấy thuốc có giá trị ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực điều trị ung thư buồng trứng.
3. Con đường pentose photphat
3.1 Chất ức chế glucose dehydrogenase glucose -6-
Glucose -6- phosphate dehydrogenase (G6PD) là enzyme chống oxy hóa chính trong tế bào khối u, có thể duy trì mức độ glutathione (GSH) để ngăn chặn tế bào bị tổn thương bởi ROS. Sự tái tạo nhóm hoạt tính glutathione phụ thuộc vào khả năng khử của NADPH và các tế bào khối u cần duy trì mức độ khử glutathione cao để bảo vệ tế bào khỏi tác dụng độc hại của ROS.
Do đó, việc ức chế glucose -6- phosphate dehydrogenase có thể gây ra hậu quả tai hại và mức độ ROS nằm ngoài tầm kiểm soát, do đó thúc đẩy quá trình chết tế bào. Mặc dù đã có báo cáo ngay từ năm 1960 rằng steroid có thể ức chế glucose -6- phosphate dehydrogenase, nhưng số lượng chất ức chế glucose -6- phosphate dehydrogenase trong nghiên cứu chống khối u là không nhiều.
Cho đến nay, hầu hết các chất ức chế glucose -6- phosphate dehydrogenase chủ yếu là steroid, bao gồm dehydroepiandrosterone nội sinh (DHEA) và catechin gallates. 6- aminonicotinamide và bromophenol, các sản phẩm tự nhiên của rong biển, cũng là chất ức chế chọn lọc và thuận nghịch của glucose -6- phosphate dehydrogenase.
Với tầm quan trọng ngày càng tăng của glucose -6- phosphate dehydrogenase trong liệu pháp chống khối u, trọng tâm nghiên cứu đã chuyển sang cách tìm ra các chất tương tự DHEA hiệu quả hơn. Sự hình thành hiện tượng đa kháng thuốc (MDR) trong tế bào khối u có liên quan đến việc kích hoạt bơm đẩy thuốc ra ngoài.
Người ta phát hiện ra rằng sự điều chỉnh tăng của bơm thuốc MRP1 và MRP2 trong các tế bào ung thư đại trực tràng kháng doxorubicin có liên quan đến sự gia tăng hoạt động của glucose -6- phosphate dehydrogenase, mức độ con đường pentose phosphate và mức độ glutathione nội bào. Những dữ liệu này chỉ ra rằng sự ức chế glucose -6- phosphate dehydrogenase có thể làm bất hoạt bơm thoát thuốc của tế bào khối u, do đó làm tăng độ nhạy cảm của tế bào HT{6}}DX với doxorubicin.
RRx-001 có thể ức chế hoạt động của histone deacetylase (HDAC) và DNA methyltransferase, đồng thời đây là một hợp chất chống khối u mới đã bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng đầu tiên. RRx-001 là một chất ái điện tử có thể liên kết với các nhóm thiol ái nhân của glutathione và deoxyhemoglobin.
Cơ chế chống khối u của RRx-001 có thể liên quan đến sự gia tăng các loại oxy phản ứng và các loại nitơ phản ứng (RONS) trong tế bào khối u. Enzym phụ thuộc cystein đặc biệt nhạy cảm với sự biến đổi/tổn thương oxy hóa và dư lượng cystein ở vị trí hoạt động của nó là cần thiết cho phản ứng xúc tác, vì vậy nó có thể ức chế glucose -6- phosphate dehydrogenase (G6PD) thông qua việc điều hòa oxy hoạt động.
RRx-001 là chất ức chế mạnh mẽ và có tính chọn lọc cao đối với glucose -6- phosphate dehydrogenase trong tế bào khối u và tế bào khối u nhạy cảm hơn trong điều kiện tạo ra oxit do RRx-001 tạo ra. Tương tự, RRx-001 cũng có thể ức chế hoạt động của pyruvate kinase M2 thông qua các loại oxy phản ứng.
Trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng đầu tiên, 25 bệnh nhân có khối u di căn tiến triển đã được cải thiện đáng kể sau khi được điều trị trước bằng RRx-001 và không có độc tính toàn thân đáng kể, điều này cho thấy rằng RRx-001 độc hơn đối với tế bào khối u . Mức ATP là yếu tố chính quyết định tình trạng kháng thuốc trong hóa trị. Người ta thấy rằng RRx-001 có thể nâng cao hiệu quả của hóa trị liệu tiếp theo, bao gồm 4 bệnh nhân ung thư đại trực tràng và 1 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
Kết quả nghiên cứu này có thể trái ngược với giả thuyết trước đó cho rằng “sự đề kháng hóa trị là không thể đảo ngược” và việc tái nhạy cảm có thể là một phương pháp điều trị ung thư mới.
4. Chuyển hóa glutamine
4.1 Chất vận chuyển glutamine
Các tế bào khối u đặc biệt nghiện hai chất dinh dưỡng là glucose và glutamine. Glutamine là axit amin lưu thông dồi dào nhất trong cơ thể con người. Glutamine có thể được chuyển đổi thành axit -ketoglutaric sau khi chuyển hóa và axit -ketoglutaric là sản phẩm trung gian của chu trình Krebs. Chu trình Krebs không chỉ cung cấp ATP cho tế bào mà còn cung cấp tiền chất cho quá trình tổng hợp đại phân tử, chẳng hạn như axit malic cho quá trình tân tạo glucose, NADH cho quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và succinyl CoA để tổng hợp heme.
Trong số đó, phản ứng anapleurotic là cần thiết cho hoạt động bình thường của chu trình Krebs. Mặc dù các tế bào bình thường hiếm khi sử dụng glutamine cho quá trình trao đổi chất nhưng các khối u có thể bổ sung các chất trung gian liên quan đến chuyển hóa glutamine vào chu trình Krebs. Ngoài ra, glutamine là tiền chất của glutathione khử (GSH).
Cả Tamoxifen và Raloxifene đều có thể ngăn chặn sự hấp thu glutamine của tế bào bằng cách ức chế chất vận chuyển glutamine (ASCT2), do đó làm giảm mức độ glutathione nội bào và tạo ra độc tính tế bào nhất định. Tuy nhiên, bằng cách bổ sung N-acetyl-L-cysteine (N-acetyl L-cysteine) và estradiol (17 beta-estradiol) ngoại sinh, nồng độ glutathione nội bào có thể tăng lên, có thể làm giảm độc tính tế bào của hai loại thuốc trên. Các chất tương tự glutamine là acivicin và 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) có thể ức chế chuyển hóa glutamine, do đó ức chế đáng kể các tế bào khối u trong ống nghiệm và in vivo. Tuy nhiên, do tính chọn lọc thấp và độc tính cao nên chúng chưa bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. 5. Ức chế quá trình tự thực Trong điều kiện thiếu chất dinh dưỡng, tế bào khối u sử dụng và phân bổ một số đại phân tử sinh học cho các phản ứng trao đổi chất. Autophagy là một cách tự bổ sung để duy trì mức ATP bình thường, từ đó giảm mức tiêu thụ năng lượng xuống mức thấp nhất.
Các chất ức chế autophagy triệt để nhất trong nghiên cứu lâm sàng là các hợp chất chống sốt rét, cụ thể là chloroquine (CQ) và hydroxychloroquine (HCQ), có thể ức chế hoạt động của lysosomal protease. Giống như các ERMA khác, chloroquine có thể khôi phục độ nhạy cảm của tế bào ung thư vú dương tính với Her{0}} với trastuzumab.
Điều thú vị là chloroquine cũng là chất nền của bơm P-glycoprotein và bơm kháng đa thuốc, có thể làm giảm mức ATP trong tế bào (xem bên dưới). chloroquine và hydroxychloroquine đang tiến hành nhiều thử nghiệm lâm sàng khác nhau liên quan đến ức chế quá trình tự thực của khối u. Apigenin, một flavonoid, có thể gây ra quá trình tự hủy của tế bào khối u một cách có chọn lọc và ức chế sự biểu hiện của GLUT-1.
Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng apigenin cũng có thể gây ra bệnh tự thực trong tế bào. Điều thú vị là, so với apigenin đơn thuần, sự kết hợp giữa apigenin và chất ức chế autophagy 3- methyl adenine có thể cải thiện đáng kể mức độ apoptosis của các tế bào khối u, điều này cho thấy rằng sự kết hợp giữa apigenin và chất ức chế autophagy có thể là một chiến lược điều trị chống khối u đầy hứa hẹn .
6. Tăng mức tiêu thụ ATP của tế bào
Để đối phó với những cú sốc môi trường như xạ trị và hóa trị, các tế bào khối u phải tăng sản xuất ATP theo tỷ lệ để đáp ứng nhu cầu năng lượng cho những thay đổi kiểu hình phức tạp, nhưng điều này sẽ làm giảm đáng kể khả năng sống sót của chúng. Ví dụ, một số khối u sẽ điều chỉnh tăng mức độ bơm thuốc ra ngoài màng tế bào, nhưng khi verapamil phối hợp với nhau sẽ làm tăng mức tiêu thụ ATP của tế bào khối u.
Verapamil là chất nền không có tác dụng hóa trị của bơm P-glycoprotein, có thể kích hoạt hoạt động ATPase sẽ tiêu tốn nhiều năng lượng. Khi nồng độ dưới mức độc hại, verapamil có thể khôi phục kiểu hình bơm đa kháng thuốc của các tế bào biểu hiện quá mức P-glycoprotein. Gatenby và những người khác cho rằng chiến lược điều trị “giảm cung và tăng cầu” này có thể tạo ra hiệu ứng giải mẫn cảm về mặt lý thuyết, do đó cải thiện tỷ lệ sống sót của chuột mang khối u.
7. Kiểm soát năng lượng từ thực phẩm
Cơ sở để bệnh nhân ung thư kiểm soát năng lượng từ thực phẩm là giảm lượng glucose nạp vào và tạo ra trạng thái ketotic. Trong điều kiện hạn chế năng lượng hoặc tập thể dục cường độ cao, quá trình chuyển hóa axit béo sẽ tạo ra xeton, chất này sẽ chuyển hóa thành acetyl-CoA và đi vào chu trình axit tricarboxylic và chuỗi chuyển điện tử.
Các tế bào bình thường có thể sử dụng xeton, nhưng tế bào khối u không thể sử dụng xeton do rối loạn chức năng phosphoryl hóa oxy hóa. Vì vậy, việc kiểm soát năng lượng từ thực phẩm sẽ khiến khối u rơi vào tình thế tiến thoái lưỡng nan: (1) quá trình đường phân sẽ giảm; (2) Các mô khối u đói không thể thay thế glucose bằng thể ketone.
Seyfried và cộng sự. phát hiện ra rằng sự chậm phát triển của u thần kinh đệm được cấy tại chỗ ở chuột có liên quan đến việc giảm mức glucose và tăng mức độ xeton trong cơ thể. Maurer và cộng sự. phát hiện ra rằng các tế bào u thần kinh đệm phụ thuộc glucose, không giống như các tế bào thần kinh lành tính, không thể sử dụng chất ketone - hydroxybutyrate.
Cho đến nay, chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào về việc hạn chế năng lượng từ thực phẩm. Tuy nhiên, hai báo cáo trường hợp đã mang lại kết quả đáng khích lệ cho mọi người. Năm 1995, Nebeling và những người khác đã báo cáo rằng thời gian tiến triển không bệnh của trẻ em mắc u tế bào hình sao ác tính tiến triển được điều trị ketogenic lâu dài (nghĩa là ăn nhiều thực phẩm giàu chất béo) là 12 tháng.
Seyfried và cộng sự. đã báo cáo rằng một bệnh nhân nữ 65-tuổi mắc u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng đã được điều trị định kỳ và chế độ ăn ketogenic bắt buộc phải cung cấp 600 calo mỗi ngày. Mặc dù bệnh nhân đã giảm được 20% cân nặng sau 2 tháng điều trị nhưng khối u đã không tái phát trong vòng 10 tuần sau khi kết thúc điều trị bằng chế độ ăn kiêng. Mặc dù có những kết quả thực nghiệm tích cực và cơ sở lý thuyết vững chắc nhưng hiện tại không có kế hoạch điều trị tiêu chuẩn nào.
Xem xét việc giảm cân của bệnh nhân ung thư mắc chứng suy mòn, có vẻ khó thực hiện chế độ ăn kiêng hạn chế calo, chế độ ăn kiêng hạ đường huyết hoặc liệu pháp ăn kiêng ketogenic. Tuy nhiên, bằng cách tìm kiếm trên trang web chính thức của các thử nghiệm lâm sàng, có thể thấy rằng một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có tên là "chế độ ăn kiêng hạn chế calo, chế độ ăn ketogen và nhịn ăn thoáng qua (ERGO2) cho bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm tái phát trong quá trình hóa trị" đang được thực hiện, và ít nhất Bốn nghiên cứu liên quan đến chế độ ăn ketogenic cho bệnh nhân mắc các loại khối u khác nhau đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng đầu tiên.
Trong tương lai gần, cần có thêm dữ liệu để chứng minh tính hiệu quả của liệu pháp kiểm soát năng lượng từ thực phẩm này, dù dùng đơn độc hay kết hợp với các liệu pháp khác.
8. Ứng dụng hình ảnh
Có hai dấu ấn sinh học có thể chỉ ra quá trình sản xuất ATP của khối u, đó là {{0}[18F] fluoro-2-deoxy-glucose (FDG) và Tc-technetium-methoxyisobutyl (Tc-Sestamibi). Quét PET từ lâu đã là phương tiện chính để sàng lọc khối u ác tính.
Tc-MIBI là cơ chất của hệ thống bơm P-glycoprotein (P-gp) và protein đa kháng thuốc (MRP). Nó không chỉ có thể hiển thị trạng thái hoạt động của máy bơm thuốc ra ngoài (tốc độ thanh thải Tc-MIBI càng nhanh, nồng độ của máy bơm thuốc ra càng cao và ngược lại), mà còn làm tăng tốc độ luân chuyển ATP của các máy bơm này, điều này giúp việc điều trị và chẩn đoán trở nên khả thi. Chiến lược chẩn đoán và điều trị này đã bước vào giai đoạn thứ hai của thực hành lâm sàng. Về mặt lý thuyết, trạng thái ATP của tế bào khối u có thể được theo dõi trong thời gian thực thông qua liên kết ngang PET và Tc-MIBI.
9.kết luận
Cả tổ chức tội phạm và khủng bố đều cần dựa vào sự hỗ trợ tài chính để thực hiện hành vi phạm tội và nguồn kinh phí là điểm khởi đầu để các cơ quan thực thi pháp luật trấn áp và giải thể các tổ chức tội phạm này. Tương tự, ATP và NADH, với vai trò là năng lượng tế bào và tiền tệ oxy hóa khử, đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện, phát triển, xâm lấn và di căn của khối u, đây là điểm yếu chết người của khối u.
Các tổ chức tội phạm có khả năng thực hiện các khoản đầu tư đa dạng. Khi một tài khoản bị đóng băng, họ có thể kích hoạt tiền của các tài khoản khác. Khác với các tổ chức tội phạm, “nhà sản xuất” ATP của khối u cực kỳ kém hiệu quả trong quá trình chuyển hóa glycolysis/glutamine; Ngoài ra, tình trạng thiếu oxy khắc nghiệt và môi trường vi mô có tính axit chỉ khiến các tế bào khối u có khả năng kháng hóa trị và buộc chúng phải cải thiện mức độ đường phân để bù đắp cho sự mất năng lượng do quá trình phosphoryl oxy hóa gây ra.
Ung thư dường như bị nguyền rủa bởi năng lượng, khiến quá trình trao đổi chất của khối u trở nên rất mong manh. Để có tình trạng kháng thuốc mắc phải lâu dài, cần phải phù hợp với môi trường cung và cầu tương ứng. Một khi nguồn cung cấp ATP trong tế bào khối u không đủ, năng suất thấp sẽ trở thành điểm chết người hoàn toàn, điều này sẽ làm trầm trọng thêm môi trường “đói khát” trong tế bào.
Giống như các bệnh khác, việc điều trị khối u dựa trên sự khác biệt về đột biến gen của từng cá nhân. Tuy nhiên, khi thực hiện điều trị cá nhân, chúng ta không thể bỏ qua ý tưởng điều trị là hạn chế năng lượng. Theo cách suy nghĩ mục đích luận, lý do tồn tại của tế bào khối u là sự sống sót, đòi hỏi một lượng lớn ATP cung cấp nhanh chóng để đáp ứng nhu cầu năng lượng của tế bào, nhu cầu sinh tổng hợp và duy trì trạng thái oxy hóa khử của tế bào.
Các con đường truyền tín hiệu khối u cổ điển thường được liên kết chéo với các con đường trao đổi chất, chẳng hạn như con đường PI3K/AKT và mTOR, thúc đẩy trực tiếp hoặc gián tiếp quá trình sinh tổng hợp và tăng sinh tế bào, và cuối cùng tạo ra một khái niệm mới: ức chế đường dẫn tín hiệu và chiến lược trị liệu kết hợp hạn chế năng lượng.
Kinh tế vi mô tin rằng nếu tổng nhu cầu của một nguồn lực cụ thể vượt quá nguồn cung thì tình trạng thiếu hụt sẽ xảy ra và nếu tình trạng thiếu hụt mang tính phổ biến và mãn tính thì hậu quả chung sẽ lan rộng ra toàn hệ thống kinh tế. Tương tự, nếu mức ATP trong tế bào không đủ do tác dụng của thuốc hoặc kiểm soát thực phẩm, áp lực năng lượng được tạo ra sẽ buộc các tế bào khối u phân phối lại ATP đến những nơi cần thiết nhất, chẳng hạn như sự sống còn.
Sự phân phối lại này sẽ dẫn đến sự cản trở các hoạt động tiêu tốn nhiều năng lượng khác của tế bào, chẳng hạn như bơm thuốc ra ngoài do ATP điều khiển hoặc làm im lặng biểu sinh của các gen ức chế khối u. Việc ức chế các hoạt động tiêu tốn nhiều năng lượng này của tế bào có thể cải thiện độ nhạy cảm của tế bào khối u với hóa trị và xạ trị. Vì lý do này, cũng là lập luận chính của bài viết này, hạn chế năng lượng là một chiến lược khả thi trong điều trị, đặc biệt khi nó được kết hợp với các phương pháp điều trị khác.
Cung cấp cho các tế bào khối u kháng thuốc trước đây khả năng nhạy cảm hóa học mới có thể mang lại những thay đổi hình học trong điều trị khối u, từ liệu pháp liên tục tuyến tính đến tái can thiệp bằng xạ trị/hóa trị liệu vòng, có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót chung của bệnh nhân khối u và biến ung thư thành bệnh mãn tính thông thường. bệnh.
Lý tưởng nhất là liệu pháp phối hợp và liệu pháp không chồng chéo có thể bao gồm các thuốc ức chế quá trình đường phân, con đường pentose phosphate, chuyển hóa glutamine, các chiến lược tự thực bào và không hóa trị liệu (chẳng hạn như verapamil, có thể làm trầm trọng thêm quá trình luân chuyển ATP qua trung gian MDR tiêu tốn nhiều năng lượng), và những điều này chiến lược nhắm trực tiếp vào việc sản xuất ATP, điều này sẽ mang lại kết quả điều trị tốt nhất và hiệu quả nhất.
ATP là điểm tựa mà toàn bộ "hệ thống kinh tế" khối u vận hành xung quanh. Là một đòn bẩy, chiến lược trị liệu chống năng lượng có thể kích thích "hệ thống kinh tế" của khối u và bình thường hóa chiến lược trị liệu khối u hiện tại.