Gs-441524là một phân tử nhỏ, được gọi là chất ức chế cạnh tranh nucleoside triphosphate, cho thấy hoạt tính kháng virus mạnh mẽ chống lại nhiều virus RNA. Nó có thể ức chế sự nhân lên của một số loại virus RNA khác nhau, chẳng hạn như hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS) coronavirus, virus hội chứng hô hấp Trung Đông, virus Ebola, virus sốt Lassa, virus Junin và virus hợp bào hô hấp, và có độc tính tế bào thấp trong một loạt các dòng tế bào.
Cơ chế hoạt động của gs-441524
Gs-441524 được phốt pho thành monophosphate nucleoside (NMP) bằng kinase tế bào trong tế bào và sau đó chuyển thành một chất chuyển hóa triphosphate hoạt động (tương tự cấu trúc NTP). Trong tổng hợp RNA của virus, các chất tương tự cấu trúc NTP hoạt động đóng vai trò là đối thủ cạnh tranh của nucleoside tự nhiên triphosphate và cạnh tranh với các nucleoside tự nhiên (ATP, TTP, CTP, GTP) để tham gia phiên mã RNA. Khi phân tử gs-441524 được đưa vào bảng điểm, phiên mã sẽ bị chấm dứt trước, do đó ức chế quá trình phiên mã của RNA virus.
Bisulfite adduct gc376là một chất ức chế phổ rộng, tên khoa học là chất ức chế protease 3C, nhắm vào protease 3C được mã hóa bởi virus.
Cơ chế hoạt động của gc376
Dựa trên vai trò quan trọng của protease 3C trong sự nhân lên của virus. Ngăn chặn sự phân tách protease của virus là một điểm vào quan trọng để điều trị nhiễm coronavirus.
Gc376 nhắm mục tiêu protease 3C và liên kết với vị trí hoạt động của protease 3C. Trong quá trình phản ứng, gc376 mất cấu trúc nhóm sulfite và phơi bày nhóm aldehyde. Nhóm aldehyde phản ứng với dư lượng cysteine nucleophilic (- Cys) của 3clpro để tạo thành một liên kết cộng hóa trị có thể đảo ngược. Nó cản trở việc xúc tác của 3CL như protease và sau đó ức chế sự nhân lên của virus.
Virus nhân lên như thế nào?
Sau khi vật liệu di truyền (RNA, DNA) của virus ngoại bào xâm nhập vào tế bào chủ (tức là tế bào bình thường của một sinh vật) thông qua quá trình (a), nó sẽ sử dụng nguyên liệu adenosine triphosphate trong nhân chủ để sao chép và tổng hợp vật liệu di truyền của chính nó và các điều kiện vật liệu cần thiết cho tổng hợp protein, chẳng hạn như sứ giả RNAThen, RNA truyền tin được sử dụng để tổng hợp protein của chính nó (tức là quá trình (k) trong hình) dưới sự xúc tác của các enzyme khác nhau (như protease 3C) trong tế bào chủ và sự hỗ trợ của nguyên liệu thô để tạo thành vỏ. Cho đến nay, virus đã hoàn thành sinh sản. Sau khi virus xâm nhập vào tế bào chủ, nó sẽ sao chép và tổng hợp nhiều loại virus tương tự, làm cạn kiệt tài nguyên tế bào bình thường của vật chủ cho đến khi tế bào bình thường bị hư hỏng và vỡ. Tuy nhiên, sinh vật này bao gồm các tế bào. Nếu các tế bào bị phá hủy trên quy mô lớn, sinh vật sẽ có biểu hiện bệnh lý.
Thảo luận về các thử nghiệm lâm sàng
Các thí nghiệm cho thấy gs-441524 có hiệu quả hơn gc376 đối với FIP tự nhiên.
Người ta phát hiện ra rằng gs-441524 có thể đến mắt và hệ thần kinh trung ương thông qua hàng rào mắt máu và hàng rào máu não. So với 20 con mèo được điều trị bằng gc376, chỉ có 6 con mèo không bị bệnh sau hơn 18 tháng. Hiệu quả điều trị của gs-441524 rõ ràng là lý tưởng hơn, với liều lượng ít hơn và chu kỳ điều trị ngắn hơn.
Từ những điều trên, chúng ta có thể thấy rằng Gs-441524 hoạt động trên giai đoạn sao chép của vật liệu di truyền hoạt động như một đối thủ cạnh tranh của triphosphate hạt nhân tự nhiên và tham gia vào việc sao chép RNA của coronavirus mèo. Khi một phân tử gs-441524 được đưa vào RNA của virus, sự sao chép sẽ thất bại, ngăn chặn sự tổng hợp RNA của virus corona mèo từ nguồn, và cũng ảnh hưởng đến việc tổng hợp protein vỏ coronavirus mèo sau này. Nó hoạt động trên sân khấu (d) trong hình trên.
Gc376 nhắm mục tiêu protease 3C và kết hợp nó với protease 3C để cản trở vai trò của protease C trong việc tổng hợp protein lông coronavirus mèo. Nó chỉ có thể hoạt động trên giai đoạn tổng hợp của protein lông, nghĩa là quá trình (k) trong hình.
Tuy nhiên, nói chung, tương tự nucleoside gs-441524 vẫn có triển vọng lớn trong việc điều trị FIP tự nhiên. Hy vọng rằng kết quả nghiên cứu này có thể được áp dụng cho phòng khám càng sớm càng tốt và vượt qua rào cản mà FIP không thể điều trị. Chúng tôi cũng sẽ chú ý đến các xu hướng nghiên cứu và cập nhật chúng cho bạn kịp thời.