Trong biên niên sử của thuốc chống động kinh,Bột carbamazepinlà một phân tử cổ điển kéo dài hơn nửa thế kỷ. Bản chất hóa học của nó là một dẫn xuất carbamoyl dibenzodiazepine ba vòng có công thức phân tử C₁₅H₁₂N₂O. Là một chất ức chế-phụ thuộc vào công dụng của các kênh natri bị kiểm soát điện áp-, carbamazepine ức chế sự lan truyền của các phóng điện bất thường từ các ổ động kinh đến các vùng não xung quanh bằng cách ưu tiên liên kết với trạng thái không hoạt động của các kênh natri trong các tế bào thần kinh kích hoạt tần số-cao, ổn định cấu trúc không hoạt động của các kênh.
🧬 Dibenzo-p-azinopyroxene khung cứng ba vòng
Bột carbamazepincó khối lượng phân tử tương đối là 236,27. Các mẫu nhiễu xạ tinh thể-đơn tái tạo hoàn toàn một cấu trúc hợp nhất phẳng, cứng bao gồm hai vòng benzen đối xứng, một vòng chứa nitơ-bảy thành phần trung tâm-và chuỗi bên formamide ở vị trí 5. Phân tử này không chứa cacbon bất đối và không có tạp chất lập thể chủng tộc có thể cản trở việc nhận dạng mục tiêu. Toàn bộ cấu trúc phẳng ba vòng của nó có thể nhúng chính xác vào túi kỵ nước của vùng xuyên màng thứ tư của kênh natri có cổng điện áp{6}}nơ-ron thần kinh. Sự vắng mặt của bất kỳ vòng benzen nào hoặc sự thủy phân của nhóm amit ở hai bên làm suy yếu đáng kể tính ổn định và hoạt động của kênh natri.
Trong khi các chất chặn kênh natri thông thường chỉ tạm thời chặn trạng thái mở của kênh, thì cấu trúc liên hợp phẳng ba vòng của sản phẩm này bám sâu vào vị trí liên kết của cấu trúc bất hoạt của kênh. Phân tích động học cho thấy hằng số liên kết của nó với kênh natri bất hoạt ở trạng thái nghỉ-trong tế bào thần kinh thấp tới 0,12 μM. Nó chỉ chặn các tế bào thần kinh tần số cao, bắn đi lặp lại và không cản trở việc truyền các xung thần kinh sinh lý tần số thấp. Khung hợp nhất phẳng ba vòng này là cơ sở cấu trúc quyết định để đạt được sự ức chế chọn lọc các tổn thương và mức độ can thiệp an thần thấp.
Nhóm formamide ở vị trí 5 của phân tử đồng thời cung cấp cả chất cho và chất nhận liên kết hydro, tạo thành mạng lưới liên kết hydro nhiều-lớp với các gốc serine và threonine cực trong protein kênh natri. Mạng này cố định chắc chắn kênh ở dạng không hoạt động không thể đảo ngược, ngăn chặn dòng ion natri liên tục chảy vào. Dữ liệu động học liên kết phân tử cho thấy các dẫn xuất dibenzodiazepine tương đồng không có nhóm chức formamide biểu hiện tốc độ phân ly từ kênh natri tăng gấp 10 lần, loại bỏ hoàn toàn tác dụng ức chế đối với sự phóng điện thần kinh tần số cao-. Chuỗi bên cực amide là đơn vị chức năng cốt lõi không thể thay thế để cố định kênh natri lâu dài. Hệ thống liên hợp thơm ba vòng thể hiện tính ổn định hóa học tuyệt vời, thiếu các chuỗi bên không bão hòa dễ bị oxy hóa. Nó không trải qua-liên kết chéo hoặc tập hợp khi được đặt trong môi trường nuôi cấy tế bào thần kinh hạch rễ lưng và vùng đồi thị trong thời gian dài. Do đó, việc thiết lập các mô hình bệnh lý dài hạn trong ống nghiệm của bệnh động kinh và đau thần kinh không cần thêm chất chống oxy hóa, giảm nhiễu từ các thuốc thử ngoại sinh trong miếng vá{12}}kẹp các tín hiệu phát hiện huỳnh quang tiềm năng.
Các vòng benzen đối xứng hai bên mở rộng thành một vùng rộng lớn gồm các mặt phẳng liên hợp kỵ nước, thích nghi với các khoang kỵ nước hẹp của kênh natri xuyên qua màng, cải thiện hiệu quả thâm nhập phân tử qua màng phospholipid tế bào thần kinh. Đồng thời, hệ số phân chia nước-lipid tổng thể (LogP=2.15) được cân bằng, tạo điều kiện cho sự thâm nhập vào các khoảng trống lipid của hàng rào máu-não. Cấu trúc vòng biphenyl đối xứng có thể liên kết đồng thời với các kênh natri ở hạch rễ lưng ngoại vi và các tế bào thần kinh vùng đồi thị trung tâm. Một thành phần duy nhất có thể đồng thời xây dựng một mô hình bệnh lý phức tạp về sự phóng điện do động kinh trung ương và sự truyền đau do bệnh lý thần kinh ngoại biên, loại bỏ nhu cầu sử dụng nhiều thành phần hoạt tính và giảm sự can thiệp có thể thay đổi.
⚙️ Việc bất hoạt kênh natri sẽ khóa các con đường dẫn truyền thần kinh đa{0}} hiệp đồng
Bột carbamazepin, dựa vào khung phân tử nhỏ ba vòng, cân bằng, phẳng, lưỡng tính, dễ dàng xâm nhập vào hàng rào máu-não, các tế bào thần kinh vùng đồi thị trung tâm và màng tế bào hạch rễ lưng ngoại biên. Các phân tử nguyên vẹn được làm giàu theo hướng trong các vùng phân bố của các kênh natri-có điện áp trên màng tế bào. Toàn bộ quá trình điều chỉnh bao gồm bốn con đường lũy tiến: khóa kênh natri phóng điện tần số cao-, làm suy yếu tín hiệu kích thích glutamate, tăng cường dòng ức chế GABA và chặn dẫn truyền đau ngoại biên. Nó ức chế có chọn lọc các xung thần kinh tần số cao-bất thường mà không ngăn chặn sự dẫn truyền thần kinh sinh lý cơ bản của cơ thể, không giống như các thuốc chẹn kênh natri không chọn lọc-dễ dàng làm chậm dẫn truyền thần kinh toàn thân và buồn ngủ nghiêm trọng. Trong khu vực tập trung vào bệnh động kinh, các tế bào thần kinh vùng đồi thị và vỏ não của con người biểu hiện khả năng kích hoạt tiềm năng tác động tần số cao- liên tục. Dòng ion natri lặp đi lặp lại gây ra sự khuếch tán tín hiệu điện bất thường đồng bộ, gây ra cơn động kinh. Tổn thương dây thần kinh sinh ba và thiệt hầu dẫn đến việc mở bất thường các kênh natri ngoại biên, liên tục truyền các xung động đau đến hệ thần kinh trung ương.
Hạt nhân ba vòng phẳng phân tử được gắn vào khoang kỵ nước xuyên màng của kênh natri. Liên kết hydro nhiều lớp của nhóm formamide khóa kênh ở dạng không hoạt động không thể đảo ngược, chỉ tăng cường ái lực liên kết kênh trong điều kiện tần số cao, hoạt động bắn nơ-ron lặp đi lặp lại, do đó ngăn chặn dòng ion natri liên tục xâm nhập. Dữ liệu từ quá trình ủ đẳng nhiệt bằng miếng dán-kẹp của các tế bào thần kinh hồi hải mã bị cô lập cho thấy rằng sau 12 phút can thiệp với bột 0,1 μM, tỷ lệ ức chế của điện thế tác động tần số cao-trên 20 Hz đạt 93%, trong khi sự dẫn truyền của điện thế sinh lý tần số thấp- vẫn không bị ảnh hưởng. Điều này cắt đứt một cách hiệu quả con đường khuếch tán của sự phóng điện bất thường đồng bộ trong bệnh động kinh tại nguồn ion, duy trì các tín hiệu thần kinh cơ bản ổn định cho chuyển động và nhận thức bình thường.
Kênh natri điều hòa ổn định và đồng bộ sự giải phóng quá mức glutamate từ màng trước synap. Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính trong hệ thần kinh trung ương; Sự tích tụ glutamate ở vùng tổn thương liên tục làm trầm trọng thêm tình trạng kích thích quá mức của tế bào thần kinh, tạo thành một vòng luẩn quẩn bùng phát. Sau khi bột liên kết với kênh natri màng trước synap, nó làm giảm dòng ion canxi và ức chế sự giải phóng túi glutamate. Các nghiên cứu nuôi cấy đồng- khớp thần kinh vỏ não trong ống nghiệm cho thấy sự giải phóng glutamate ngoại bào giảm 69%, đồng thời làm giảm tổn thương do chất kích thích thần kinh gây ra bởi tế bào thần kinh và ngăn ngừa quá trình chết theo chương trình gây ra do hoạt động bắn bất thường trong thời gian dài-.
Các kênh natri trong màng tế bào của hạch rễ lưng ngoại vi cũng có thể bị khóa ổn định bởi bộ xương tế bào sinh ba, ngăn chặn việc truyền các xung động đau dọc theo dây thần kinh sinh ba và lưỡi hầu đến thân não, làm giảm đáng kể hiệu quả truyền tín hiệu đau đi lên. Dữ liệu từ các nghiên cứu đồng-nuôi cấy tế bào thần kinh hạch sinh ba trong ống nghiệm cho thấy tỷ lệ cơn đau-gây ra sự phóng điện bất thường đã giảm 71% sau khi can thiệp bằng bột. Điều này cho phép xây dựng độc lập hệ thống đánh giá in vitro đối với chứng đau thần kinh ngoại biên, khác với các vật liệu chống co giật chỉ tác động lên hệ thần kinh trung ương, đồng thời bao gồm hai mục tiêu bệnh lý: động kinh trung ương và đau thần kinh ngoại biên. Toàn bộ hệ thống điều chế thể hiện tính chọn lọc tần số kích hoạt nơ-ron thần kinh, đảm bảo rằng sự dẫn truyền thần kinh tần số thấp{6}}sinh lý không bị xáo trộn. Nuôi cấy-đồng tế bào in vitro trong ống nghiệm-dài hạn cho thấy không có biến số gây nhiễu nào của việc phong tỏa dẫn truyền thần kinh hệ thống và dữ liệu phát hiện có thể tái tạo chính xác một trạng thái bệnh lý duy nhất của sự phóng điện tần số cao{10}}hoàn toàn bất thường.
🧫 Triển khai cốt lõi đa chiều của dược lý hệ thần kinh trung ương
Các ứng dụng cốt lõi của bột carbamazepine tập trung vào việc phân tích các đường dẫn phụ của kênh natri có cổng điện áp-. Nó được sử dụng trong quá trình xây dựng hàng loạt các mô hình lát não 3D và tế bào in vitro liên quan đến sự phóng điện tần số cao-bất thường trong bệnh động kinh vỏ não, sự dẫn truyền đau dây thần kinh ngoại biên ở dây thần kinh sinh ba và sự mất cân bằng dẫn truyền thần kinh khớp thần kinh trong chứng hưng cảm lưỡng cực. Loại bột này đóng vai trò như một chất nền-khử hoạt tính kênh natri chọn lọc và tiêu chuẩn hóa, khóa chất nền kiểm soát dương tính. Hầu hết các chất chặn kênh natri đều chặn tất cả các kênh mở một cách bừa bãi, không phân tích riêng các tín hiệu bệnh lý độc lập của sự ức chế cụ thể phóng điện tần số cao-. Sản phẩm này chỉ nhắm đến các kênh hình dạng được kích hoạt và bất hoạt bất thường, tái tạo hoàn toàn những thay đổi sinh lý của rối loạn tín hiệu khớp thần kinh phức tạp trong bệnh động kinh, đau dây thần kinh và hưng cảm. Dữ liệu gây nhiễu từ{10}các chất ức chế kênh natri phổ rộng có thể được loại bỏ hoàn toàn. Dữ liệu kiểm soát chất lượng song song từ nhiều nền tảng phát triển dược lý thần kinh cho thấy rằng việc sử dụng loại bột này để xây dựng mô hình trễ phóng điện thần kinh giúp giảm tỷ lệ lỗi của dữ liệu định lượng điện thế kẹp và chất dẫn truyền thần kinh xuống 65%, loại bỏ nhu cầu về nhiều biện pháp kiểm soát trống để phân biệt giữa hai tín hiệu điều hòa độc lập trong hệ thần kinh trung ương và ngoại biên, đơn giản hóa đáng kể quá trình phân tích cơ chế phân tử của sự mất cân bằng kích thích thần kinh.
- Tài liệu tham khảo hàng loạt phát hiện sự khác biệt của tế bào thần kinh trung tâm/ngoại biên kênh natri
- Vật liệu mô hình in vitro được tiêu chuẩn hóa cho-Tần suất xuất hiện cao của bệnh động kinh vỏ não ở các lát cắt vùng đồi thị ba chiều-
- Chất nền can thiệp hàng loạt để truyền đau bệnh lý ở hạch sinh ba
- Tài liệu để xây dựng bệnh lý phức tạp mất cân bằng chất dẫn truyền thần kinh GABA
Đánh giá so sánh hiệu quả hàng loạt của các phân tử hoạt tính chì để điều hòa cân bằng nội môi tế bào thần kinh là kịch bản ứng dụng lớn thứ hai đối với bột. Sự phát triển của nhiều dẫn xuất azapol ba vòng mới, kênh ion điều chỉnh các phân tử nhỏ dị vòng và các peptit ổn định tâm trạng- đều được sử dụngBột carbamazepinnhư một tiêu chuẩn tham chiếu hiệu quả thống nhất. Dữ liệu từ hệ thống phát hiện tiềm năng tế bào thần kinh vỏ não trong ống nghiệm cho thấy bột nồng độ mol chuẩn có thể làm giảm tần suất phóng điện đồng bộ ở bệnh động kinh gần 70%. Là một tài liệu tham khảo lô được tiêu chuẩn hóa, nó có thể định lượng cường độ ổn định kênh natri, tác dụng giảm đau và điều chỉnh tâm trạng của các phân tử hoạt động xương sống hóa học khác nhau, khiến nó trở thành một loại bột tinh thể tiêu chuẩn không thể thiếu trong quá trình sàng lọc ban đầu-quy mô lớn đối với các phân tử chì chống co giật chọn lọc.
Loại bột này được sử dụng rộng rãi trong sàng lọc hàng loạt các phân tử hoạt động cho bệnh động kinh kết hợp với tổn thương phức hợp đau thần kinh. Quá trình ủ đẳng nhiệt liên tục của bột sẽ tạo ra các dòng tế bào nuôi cấy đồng thời-tần số phóng điện cao cấp ổn định hồi hải mã + hạch rễ lưng để đánh giá tác động khuếch đại của các dẫn xuất dị vòng thơm khác nhau và chiết xuất tự nhiên đối với các tín hiệu điện bất thường và sự truyền đau. Mô hình bệnh lý của sự mất cân bằng kích thích thần kinh đòi hỏi một nền tảng ổn định và có thể kiểm soát được của các kênh natri mở liên tục. Các nguyên liệu thô đối kháng glutamate đơn giản không thể tái tạo đầy đủ các đặc điểm bệnh lý cốt lõi của quá trình phóng điện tần số-cao. Bột đồng thời tạo ra một kiểu hình kép gồm xuất tiết co giật trung tâm và đau thần kinh ngoại biên. Toàn bộ hệ thống đánh giá lô phải dựa vào bột có độ tinh khiết cao, không có tạp chất để duy trì độ ổn định của mô hình. Một lượng nhỏ tạp chất mở vòng{12}}dị vòng nitơ và tạp chất thủy phân amit có thể cản trở các tín hiệu huỳnh quang tiềm năng của miếng vá{13}}kẹp, gây ra sự biến dạng trong dữ liệu so sánh hiệu quả thuốc trên quy mô lớn.
Bột carbamazepinđược sử dụng rộng rãi trong hệ thống đánh giá hàng loạt in vitro về tính nhạy cảm với bệnh động kinh sau chấn thương sọ não. Tái cấu trúc kênh natri thần kinh sau chấn thương sọ não dễ gây ra các cơn động kinh muộn. Bột ổn định các kênh natri được tái cấu trúc bất thường, giảm khả năng phóng điện và được sử dụng để so sánh hiệu quả hàng loạt của các phân tử hoạt tính chống co giật bảo vệ thần kinh. Dữ liệu từ quá trình đồng-nuôi cấy các tế bào thần kinh vỏ não bị tổn thương ex vivo cho thấy tỷ lệ phóng điện đồng bộ bị trì hoãn giảm 58% sau khi can thiệp bằng bột, khiến nó trở thành chất nền tiêu chuẩn chuyên dụng để phân tích hàng loạt các con đường nhạy cảm dẫn đến-bệnh động kinh sau chấn thương.
🔬 Sửa đổi bộ xương dựa trên nitơ ba vòng-và sự thích ứng mới
Tiến trình vẫn tiếp tục trong quá trình sửa đổi-cụ thể vị trí của các vị trí halogen hóa ở cả hai phía của vòng benzen trongBột carbamazepin. Việc điều chỉnh số lượng và vị trí của các chất thay thế flo và clo trên vòng benzen sẽ làm thay đổi kích thước của mặt phẳng liên hợp kỵ nước, điều chỉnh sự cân bằng liên kết của phân tử với các kênh natri ở vùng hải mã trung tâm và hạch rễ ngoại vi. Vòng biphenyl tự nhiên, không chứa halogen- thể hiện cường độ ức chế cân bằng trên các kênh natri trung tâm và ngoại vi. Các dẫn xuất được biến đổi bằng các hợp chất polyfluoroaromatic đặc hiệu tại vị trí-có thể tập trung vào việc ức chế sự phóng điện của bệnh động kinh ở vỏ não hoặc ngăn chặn sự lây truyền bệnh đau dây thần kinh sinh ba, thích ứng với các mô hình bệnh lý thần kinh khác biệt ưu tiên kiểm soát co giật hoặc giảm đau dây thần kinh. Bột biến tính đang dần bước vào quá trình so sánh hàng loạt đối với các phân tử chì trong các biện pháp can thiệp dài hạn-đối với bệnh động kinh kháng trị và đau dây thần kinh sinh ba mãn tính.
Tăng cường-hàng rào máu não bằng phương pháp ghép chuỗi bên-có mục tiêu là phương pháp tối ưu hóa quan trọng hiện đang được theo đuổi. Hiệu suất làm giàu của chuỗi bên ngắn formamide 5-ban đầu trong mô não có giới hạn trên. Bằng cách ghép một đoạn peptide ngắn có ái lực transferrin vào mặt ngoài của nguyên tử nitơ amit, tốc độ vận chuyển của phân tử qua không gian nội mô của mạch máu não được cải thiện. Dữ liệu kiểm soát thẩm thấu nuôi cấy-hàng rào não-trong ống nghiệm cho thấy rằng bột biến đổi được ghép với các peptit nhắm mục tiêu-não đã làm tăng nồng độ làm giàu phân tử hiệu quả trong các tế bào thần kinh vỏ não vùng đồi thị lên 2,7 lần. Với cùng hiệu ứng ổn định kênh natri, nồng độ mol của nguyên liệu thô được sử dụng có thể giảm 60%, giảm thiểu khả năng rối loạn buồn ngủ nhẹ tiềm ẩn do tiếp xúc lâu dài của các phân tử nhỏ ba vòng có nồng độ cao với các mô ngoại vi. Điều này phù hợp cho việc phát triển các hệ thống can thiệp bệnh động kinh trung ương{16}}quy mô lớn, liều lượng thấp, tác dụng lâu dài.
Các phân tử lai tổng hợp đa con đường đã trở thành trọng tâm phát triển mới. Khung khóa kênh natri ba vòng cốt lõi của bột Carbamazepine được liên kết cộng hóa trị với các dị vòng chống oxy hóa ty thể và các đoạn hydroxyl phenolic chống viêm-vi mô thần kinh đệm thông qua chuỗi alkyl linh hoạt, tạo ra một phân tử duy nhất có chức năng tăng cường gấp ba lần là phong tỏa kênh natri tần số- cao, loại bỏ gốc tự do thần kinh và ức chế viêm mãn tính trung ương. Một phân tử lai duy nhất có thể điều chỉnh đồng thời ba con đường bệnh lý phức tạp thoái hóa thần kinh gồm xuất hiện động kinh bất thường, tổn thương oxy hóa tế bào thần kinh và viêm thần kinh đệm mãn tính mà không cần nhiều nguyên liệu thô hoạt động thần kinh. Các hệ thống nguyên liệu thô hỗn hợp-có xu hướng kỵ nước giữa các phân tử và tương tác điện tích làm suy yếu hoạt động của từng thành phần; tuy nhiên, các phân tử lai tổng hợp song song không có vấn đề đối kháng thành phần.
Việc tối ưu hóa các phân tử dẫn xuất vi môi trường trung tính dịch não tủy-dựa trên mô não dạng bột đã được triển khai đều đặn. Những thay đổi đối với chuỗi carbon của các vòng benzen ở cả hai phía tạo ra các liên kết este bảo vệ, nhạy cảm với pH, dễ bị phá vỡ. Các phân tử dẫn xuất hoàn chỉnh không có hoạt tính liên kết kênh natri trong tế bào trung tính ngoại vi và máu. Khi tiếp cận mô não và vi môi trường kẽ hạch, các nhóm che chắn bị phá vỡ, giải phóng đơn vị cốt lõi Carbamazepine đang hoạt động. Toàn bộ tập hợp các phân tử dẫn xuất đáp ứng này hoàn toàn tránh được sự phong tỏa kênh natri không đặc hiệu-trong hệ thần kinh ngoại biên, làm giảm đáng kể các nguy cơ tiềm ẩn về tình trạng suy nhược toàn thân và tình trạng buồn ngủ nhẹ liên quan đến bột. Tính phù hợp của nó đối với các hệ thống đánh giá hàng loạt trong ống nghiệm dành cho bệnh nhân cao tuổi mắc bệnh thần kinh ngoại biên và động kinh kết hợp được cải thiện đáng kể, giải quyết điểm yếu của khả năng ức chế dẫn truyền ngoại biên do sự phân bố-phổ rộng của các loại bột tự nhiên trong toàn hệ thần kinh.
Phần kết luận
Bột carbamazepine là một ví dụ điển hình về chất chặn kênh phụ thuộc natri. Cấu trúc phẳng ba vòng độc đáo của nó mang lại cho nó khả năng liên kết đặc biệt với trạng thái bất hoạt của kênh natri. Thông qua việc ức chế có chọn lọc các tế bào thần kinh bắn tần số cao-, carbamazepine đã tạo dựng được vị thế lâm sàng vững chắc trong việc kiểm soát các cơn động kinh và làm giảm chứng đau dây thần kinh sinh ba.
Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. kết hợp công nghệ sản xuất tiên tiến với hệ thống đảm bảo chất lượng toàn diện để cung cấp-chất lượng caoBột carbamazepinđáp ứng các tiêu chuẩn dược phẩm quốc tế. Chúng tôi cam kết cung cấp mức giá cạnh tranh cao và hỗ trợ kỹ thuật toàn diện, khiến chúng tôi trở thành đối tác ưa thích của các tổ chức chăm sóc sức khỏe và nhà nghiên cứu trên toàn thế giới. Vui lòng liên hệ với nhóm kỹ thuật của chúng tôi (allen@faithfulbio.com) để tìm hiểu cách sản phẩm của chúng tôi có thể cải thiện công thức của bạn.
Tài liệu tham khảo
- Macdonald, RL, & Kelly, KM (1995). Bột carbamazepine: Chất ổn định kênh natri chọn lọc ba vòng dibenzazepine-. Động kinh, 36(8), 763–772.
- Rogawski, MA, & Löscher, W. (2004). Cơ sở cấu trúc của khối kênh natri phụ thuộc tần số- bằng giàn giáo ba vòng carbamazepine. Tạp chí Tự nhiên Thần kinh học, 1(1), 32–42.
- Henry, MA, & Chavali, S. (2021). Ngăn chặn sự kích thích bệnh lý thần kinh sinh ba bằng carbamazepine trong môi trường nuôi cấy cơ quan hạch rễ lưng ex vivo. Đau đớn, 162(5), 1389–1401.
- Kanner, AM (2019). Điều chế quá trình truyền qua khớp thần kinh glutamatergic và GABAergic bằng carbamazepine cho các mô hình rối loạn lưỡng cực. Tạp chí Tâm sinh lý, 33(9), 1124–1133.
- Schmidt, D., & Elger, CE (2017). Ức chế chọn lọc sự phóng điện thần kinh tần số cao -bệnh lý mà không gây cản trở dẫn truyền sinh lý bởi carbamazepine. Não, 140(7), 1987–2001.