Nhóm của Jonathan D. Powell thuộc Trường Y Đại học Johns Hopkins đã công bố kết quả nghiên cứu quan trọng trên tạp chí Khoa học hàng đầu. Họ phát hiện ra rằng JHU083, một hợp chất phân tử nhỏ ngăn chặn quá trình chuyển hóa glutamine, có thể phá vỡ quá trình chuyển hóa khối u, làm tê liệt "hiệu ứng Warburg" của khối u, đảo ngược tình trạng thiếu oxy, nhiễm toan và suy dinh dưỡng của môi trường vi mô khối u, đồng thời làm giảm khả năng ức chế miễn dịch của môi trường vi mô khối u.
Ngoài ra, phân tử nhỏ này có thể lập trình lại chế độ trao đổi chất của tế bào T, kích hoạt trực tiếp tế bào T (vâng, trực tiếp, không kích thích khối u), làm cho tế bào T sống lâu hơn và thúc đẩy hình thành tế bào T trí nhớ. Nói cách khác, JHU083 có chức năng phá hủy vi môi trường của khối u và kích hoạt hệ thống miễn dịch. Nói rõ hơn, JHU083 không chỉ có thể phá vỡ khả năng kháng thuốc của khối u đối với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch mà còn kích hoạt tế bào T để tiêu diệt tế bào ung thư bằng chính sức mạnh của nó.
Theo quan điểm của tác giả, nghiên cứu này cho thấy sự khác biệt rất lớn về độ dẻo trao đổi chất giữa tế bào ung thư và tế bào T.
Tác giả còn đặt cho phương pháp điều trị này một tên nước ngoài là chất ức chế "điểm kiểm tra trao đổi chất".
Vậy chất ức chế điểm kiểm soát trao đổi chất này ra đời như thế nào? Tác dụng chống ung thư là gì? Cơ chế kỳ diệu đằng sau nó là gì?
Nếu khối u là một lâu đài ác độc thì môi trường vi mô chính là con hào của nó.
Môi trường vi mô của khối u với lượng oxy thấp, độ axit và thiếu chất dinh dưỡng là nơi tự do và không bị kiểm soát đối với các khối u nhưng lại là nơi cằn cỗi cho các tế bào miễn dịch.
Liệu pháp miễn dịch không hiệu quả đối với nhiều bệnh nhân và môi trường vi mô khối u là “không thể thiếu”.
Sự hình thành vi môi trường của khối u phụ thuộc vào chế độ trao đổi chất đặc biệt của khối u, còn được gọi là "hiệu ứng Warburg".
Tóm lại trong một câu, đó là: cơ chế trao đổi chất đặc biệt của khối u đã hình thành nên vi môi trường của khối u, có khả năng thúc đẩy khối u phát triển và ức chế hệ thống miễn dịch.
Hướng tới sự trao đổi chất của khối u là một cách quan trọng để loại bỏ khối u.
Phương pháp này đáng lẽ phải được các nhà khoa học nghĩ tới không lâu sau khi Warburg phát hiện ra sự chuyển hóa khối u bất thường.
Các nhà khoa học nhận thấy rằng do glucose được chuyển hóa thành axit lactic bằng quá trình đường phân trong khối u nên glutamine có thể thúc đẩy sự lưu thông của axit tricarboxylic và tạo ra các chất trung gian trao đổi chất, có thể được sử dụng để tổng hợp lipid, protein, axit nucleic và các chất khác cần thiết cho sự phát triển của tế bào. và sự tăng sinh.
Do đó, nhiều nhà khoa học suy đoán rằng việc ngăn chặn quá trình chuyển hóa glutamine có thể ức chế sự phát triển của khối u và thậm chí làm giảm sự ức chế của khối u trên hệ thống miễn dịch. Điều đầu tiên mà ai cũng nghĩ tới đó là thu được glutaminase, nhưng đáng tiếc hiệu quả lại không được tốt lắm. Bởi vì các khối u đã phát triển sẽ luôn bỏ qua mục tiêu này nên rất dễ bị kháng thuốc.
Cách duy nhất là ngăn chặn hoàn toàn quá trình chuyển hóa glutamine, tức là ức chế đồng thời nhiều loại enzyme liên quan đến chuyển hóa glutamine. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) là một hợp chất như vậy.
Thật không may, mặc dù DON có tác dụng chống khối u đặc biệt nhưng độc tính của nó là không thể chịu nổi. Suy cho cùng, chế độ trao đổi chất của khối u cũng giống như chế độ trao đổi chất của các tế bào bình thường ở nhiều nơi.
Để tránh độc tính toàn thân của DON, nhóm Powell đã thực hiện một số sửa đổi đối với DON và biến nó thành một "tiền chất". "Tiền chất" này cần đi vào môi trường vi mô của khối u và được xử lý bằng các enzyme đặc biệt trước khi có thể chuyển trở lại thành DON, điều này có thể làm giảm độc tính của các chất ức chế con đường chuyển hóa glutamine.
Thế là JHU083 ra đời.
Về mặt lý thuyết, không có gì sai với thiết kế này. Tác dụng chống ung thư của JHU083 là gì? Có thực sự không có tác dụng phụ?
Nhóm của Powell đã thực hiện nghiên cứu chuyên sâu về 4 dòng tế bào ung thư: ung thư ruột kết MC38, ung thư hạch EL-4, ung thư ruột kết CT26 và khối u ác tính B16. Sau khi tiêm 4 loại tế bào ung thư vào chuột, tiêm JHU083 có tác dụng chống ung thư tốt, tỷ lệ sống sót của tất cả các loại chuột được cải thiện đáng kể. Và tác dụng chống ung thư rất lâu dài (xin hãy nhớ thầm).
Thông qua phân tích trao đổi chất, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng JHU083, một chất ức chế chuyển hóa glutamine, đã ức chế chuyển hóa glucose thông qua chu trình axit tricarboxylic và quá trình glycolysis.
Không chỉ quá trình trao đổi chất bình thường bị hỗn loạn mà "hiệu ứng Warburg" phụ thuộc vào khối u cũng bị tê liệt.
Sau đó, hàm lượng glutamine và glucose trong khối u tăng lên đáng kể, tình trạng thiếu oxy của khối u cũng được cải thiện đáng kể. JHU083 không chỉ cắt đứt năng lượng của khối u mà còn biến đổi môi trường vi mô của khối u, biến vùng đất “cằn cỗi” thành vùng đất “màu mỡ”.
Vì JHU083 đã cải thiện môi trường vi mô của khối u nên ứng dụng đầu tiên mà các nhà nghiên cứu nghĩ đến một cách tự nhiên: liệu pháp miễn dịch kết hợp! !
Từ những kết quả trên, JHU083 chắc chắn có thể cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch và có thể nó cũng có thể làm giảm khả năng kháng thuốc của khối u đối với liệu pháp miễn dịch.
Các nhà nghiên cứu đã không ngần ngại chọn MC38 có khả năng kháng chất ức chế PD{1}}.
Tuy nhiên, vào thời điểm này, cách quản lý khiến các nhà nghiên cứu phải ngần ngại. Nó có được sử dụng cùng nhau hay nên sử dụng JHU083 trước rồi đến chất ức chế PD{1}}? Suy cho cùng, quá trình trao đổi chất của tế bào T cũng có liên quan đến tế bào ung thư. Có thể, các tế bào T mà chất ức chế PD-1 cuối cùng đã cứu được lại bị JHU083 tiêu diệt hoàn toàn.
Vì vậy, họ đã thử cả hai phương pháp quản lý. Đoán xem kết quả là gì.
Làm các nhà nghiên cứu ngạc nhiên.
Trong mọi trường hợp, thật bất ngờ là chất ức chế JHU083 và PD{1}} lại có tác dụng tốt nhất khi dùng cùng lúc. Khi sử dụng kết hợp chất ức chế JHU083 và PD{3}}, tỷ lệ khỏi bệnh hoàn toàn ở chuột được tiêm MC38 là gần 100%.
Kết quả này khiến các nhà nghiên cứu có một phát hiện bất ngờ, mặc dù quá trình chuyển hóa glutamine sẽ thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào lympho và tăng cường hoạt động của tế bào lympho; Nhưng hiện nay có vẻ như việc ức chế chuyển hóa glutamine sẽ không chỉ có tác động tiêu cực đến tế bào miễn dịch mà còn tăng cường chức năng của tế bào miễn dịch. Kết hợp với liệu pháp đơn thuốc JHU083 được phát hiện trước đó, chuột sẽ có tác dụng chống khối u lâu dài.
Tất cả những điều này cho thấy JHU083 vẫn có thể là một loại thuốc trị liệu miễn dịch.
Các nhà nghiên cứu đã nhanh chóng xác nhận điều này ở chuột. Hơn nữa, hoạt động chống khối u của JHU083 hoàn toàn phụ thuộc vào tế bào T CD8+. Nói cách khác, JHU083 tăng cường khả năng chống ung thư của hệ thống miễn dịch chỉ bằng cách tác động đến quá trình chuyển hóa của khối u và tế bào T.
Vậy JHU083 đã thực hiện những thay đổi gì trên tế bào T CD8+?
Đầu tiên, nhóm của Powell xác nhận rằng sự xâm nhập của tế bào T CD8+ vào khối u đã tăng lên sau khi điều trị bằng JHU083, đây có thể là kết quả của sự cải thiện vi môi trường của khối u. Hơn nữa, trong số các tế bào T xâm nhập vào khối u này, có nhiều tế bào đặc hiệu với kháng nguyên hơn.
Sau đó, họ phân lập tế bào T xâm nhập khối u CD8+ từ những con chuột được điều trị bằng JHU083 và những con chuột không được điều trị bằng JHU083. Sau đó tôi thực hiện giải trình tự RNA. Người ta thấy rằng có sự khác biệt đáng kể trong sự biểu hiện của 4313 gen giữa chúng.
Sau khi phân tích cẩn thận, có thể dễ dàng nhận thấy rằng bản phiên mã của tế bào T xâm nhập khối u CD8+ ở chuột được điều trị bằng JHU083 cho thấy các đặc điểm tăng sinh, tăng cường hoạt động chống ung thư và không bị kiệt sức. Ngoài ra, tỷ lệ tế bào T dương tính kép ở điểm kiểm tra miễn dịch PD-1 và LAG-3 thấp, IFN tăng và các chất chống ung thư như granzyme B và IL-2 được tăng lên. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu cũng quan sát thấy sự biểu hiện của các gen liên quan đến tế bào T trí nhớ sống lâu tăng lên, trong khi sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình apoptosis giảm đáng kể.
Trước sự ngạc nhiên của các nhà nghiên cứu, JHU083 có thể kích hoạt tế bào T để tạo ra hầu hết các phản ứng trên ngay cả khi không có tế bào khối u. Nó không phụ thuộc vào sự kích thích của các tế bào khối u. Nó hoàn toàn độc lập.
Kết quả nghiên cứu trên thực sự rất thú vị. Cuối cùng, chúng tôi đã tìm ra một loại thuốc có thể phá hủy môi trường vi mô của khối u và tăng cường tác dụng chống ung thư của tế bào T.
Tuy nhiên, nhìn thấy những kết quả nghiên cứu trên, một câu hỏi lớn hơn vẫn còn đọng lại trong đầu các nhà nghiên cứu.
Cách JHU083 thực hiện vai trò của nó là tác động đến quá trình trao đổi chất, vậy tại sao tác động của nó lên tế bào ung thư và tế bào T lại khác nhau đến vậy?
Để giải quyết vấn đề này, các nhà nghiên cứu đã thực hiện những thí nghiệm siêu phức tạp. Tôi e rằng cần 2000 từ để giải thích rõ ràng quá trình thí nghiệm nên tôi sẽ bỏ qua quá trình nghiên cứu ở đây và chỉ nói kết luận.
Kết luận là đối với các tế bào ung thư, sự phụ thuộc giữa quá trình glycolysis, quá trình phosphoryl oxy hóa và chuyển hóa glutamine đang thiếu tính dẻo nghiêm trọng. Chỉ cần nó lộn xộn, nó sẽ hoàn toàn kết thúc. Đây không phải là hơi giống một tên xã hội đen sao? Nếu một nơi hỗn loạn, nó sẽ hoàn toàn hỗn loạn.
Tế bào T thì khác, và độ dẻo trao đổi chất của chúng rất mạnh. Sau khi quá trình chuyển hóa glutamine bị chặn, quá trình tái lập trình trao đổi chất thích ứng sẽ diễn ra ngay lập tức, do đó nâng cao khả năng sống sót, tăng sinh và chống ung thư.
Cuối cùng, hãy để tôi tóm tắt.
Lần này, nhóm Powell đã phát hiện ra một loại thuốc phân tử nhỏ không chỉ có thể thay đổi môi trường vi mô của khối u mà còn trực tiếp tăng cường tác dụng chống ung thư của các tế bào miễn dịch. Có thể nói đây là một liệu pháp miễn dịch và có khả năng biến đổi môi trường vi mô của khối u.